الانتيابي الهيموجلوبيني الليلي: السمات السريرية والدراسات المخبرية والعلاج
الانتيابي الهيموغلوبيني الليلي: السمات السريرية والدراسات المخبرية والعلاج!
PNH هو اضطراب الخلايا الجذعية النيلية المكتسبة التي تتميز بإنتاج كريات الدم الحمراء غير الطبيعية ، المحببات ، والصفائح الدموية.
العيب في كريات الدم الحمراء يجعلها أكثر عرضة لاستكمال انحلال الدم داخل الأوعية الدموية الوسيط. وينتج انحلال الدم في خضاب الدم الذي يظهر على شكل بول داكن اللون في الصباح. يشير مصطلح "نوتمومال" إلى الاعتقاد بأن انحلال الدم ينجم عن الحماض أثناء النوم ، والذي ينشط البروتينات المتممة إلى هيمونات كرات الدم الحمراء غير الطبيعية. ومع ذلك ، تم دحض هذا المفهوم. يحدث انحلال الدم على مدار اليوم ، وفي الواقع لا يكون انحلال الدم هو الانتيابي. لكن البول المركز طوال الليل ينتج تغيرًا جذريًا في اللون.
PNH يتكون من ثالوث من فقر الدم الانحلالي ، قلة الكريات الشاملة ، وتجلط الدم.
قد يكون لدى مرضى PNH عرض سريري مختلف:
1. قد يظهر مرضى PNH مع فقر الدم الانحلالي بسبب القابلية غير الطبيعية للأغشية RBC إلى النشاط الانحلالي للتكملة.
2. قد يظهر مريض PNH مع الخثار في الأوعية (مثل الأوعية الكبدية والبطنية والدماغية والأدمة تحت الجلدية).
3. قد يظهر مريض PNH مع نقص في تكون الدم قد يكون معتدلاً أو حادًا ، مثل قلة الكريات الشاملة في حالة فقر الدم اللاتنسجي (قد يعاني مرضى PNH من 10 إلى 20 بالمائة من فرصة الإصابة بفقر الدم اللاتنسجي ، في حين أن 5 بالمائة من المرضى الذين يعانون من فقر الدم اللاتنسجي في نهاية المطاف تطوير PNH ، ولا يعرف طبيعة العلاقة بين هذين المرضين). يبدو أن العيب في PNH هو طفرة جينية تؤدي إلى عدم القدرة على تركيب مرساة الجليكوسيل فوسفاتيديلنيولتول (GPI).
تربط مرساة GPI عددًا من جزيئات البروتين بسطح الغشاء الخارجي ، بما في ذلك البروتينات السطحية المتممة للتنظيم [عامل تنشيط التفسخ (DAF) أو CD55 أو عامل التقييد المتشابه (HRF) أو بروتين الربط C8 ومثبط الغشاء للتحلل التفاعلي (MIRL) أو CD59].
تتفاعل هذه البروتينات الموجودة على سطح الخلية مع بروتينات مكملة ، خاصة C3b و C4b وتنفصل عن مجمعات ال convertروتيناز من المسارات الكلاسيكية والبديلة. وبالتالي ، يتم إيقاف تفعيل إضافي وتأثيرات تفعيل تكملة (أي تحلل الخلايا من خلال مجمع الهجوم الغشاء C5b-C9).
تقوم شركة DAF عادة بتعطيل مجمعات الإنزيمات إما من المسار الكلاسيكي أو البديل الذي ينشط C3. يمنع CD59 تحويل C9 بواسطة C5b-C8 إلى مركب بوليمري قادر على اختراق غشاء الخلية.
وبغض النظر عن البروتينات المنظمة المتممة المذكورة أعلاه ، فإن البروتينات التالية تنخفض أيضًا أو غائبة على أغشية الخلايا للمرضى المصابين بـ PNH.
أنا. CD58 (مستضد leukocyte function 3)
ثانيا. CD14 (مستقبل البروتين المرتبط بالتوكسين الداخلي)
ثالثا. CD24
د. CD16a (مستقبلات Fey).
PNH هو مرض نسيلي مكتسب نتيجة لطفرة جسدية معطلة في جين على الكروموسوم X في خلية جذعية واحدة غير طبيعية. الجين المسؤول عن PNH هو على X-chromosome و phosphatidyl inositol glycan A أو PIG-A المعينة. تم وصف أكثر من 120 طفرة من جين PIG-A.
الجين المصاب مهم في التخليق الحيوي لمرسو GPI. الغياب الجزئي أو الكامل لمذيع GPI ينتج عنه مستويات منخفضة أو عدم وجود هذه البروتينات على السطح الخارجي لغشاء الخلية. حتى الآن ، وجد أن 20 بروتينًا مفقودًا على سطح كرات الدم الحمراء من المرضى الذين يعانون من PNH.
في مريض مع PNH ، توجد كل من الاستنساخ الطبيعي للخلايا الجذعية والنسخ غير الطبيعية للخلايا الجذعية. تختلف نسبة الخلايا الجذعية الطبيعية وغير الطبيعية المستنسخة بين المرضى وعلى مدى الوقت في نفس المريض.
لذلك ، في الوقت الحاضر يتم تعريف PNH وفقدان جزئي أو كامل من البروتينات المرتبطة GPI على مجموعة من الخلايا من نظام المكونة للدم. وبصرف النظر عن كرات الدم الحمراء ، تفتقر الصفائح الدموية أيضًا إلى البروتينات الموجودة على سطحها. ومع ذلك ، لا يتأثر وقت حياة الصفائح الدموية.
يؤدي عدم وجود CD59 على الصفائح الدموية إلى إضفاء طابع خارجي على الفوسفتيديلسيرين ، وهو موقع لمجمعات البروثرومبيناز ، وبالتالي يزيد من ميل الجلطة. تنشيط المكمل قد يؤدي بشكل غير مباشر إلى تحفيز تجمع الصفائح الدموية وفرط تخثّر التي قد تفسر الميل إلى حدوث تخثر في PNH.
وبصرف النظر عن كرات الدم الحمراء والصفائح الدموية ، تفتقر خلايا الدم الحمراء أيضاً إلى هذه البروتينات على سطحها الغشائي.
الفسيفساء المظهري في PNH:
على أساس اختبار في المختبر للتحليل بوساطة التكامل من كرات الدم الحمراء ، والذي يحدد حساسية كرات الدم الحمراء لتكملة ، يمكن تحديد ثلاثة أنماط ظاهرية من كريات الدم الحمراء PNH.
أنا. يتميز PNH I بحساسية طبيعية أو شبه طبيعية من كرات الدم الحمراء لتكملة.
ثانيا. PNH II هو حساسية وسيطة ، حوالي 3 إلى 5 مرات أكثر حساسية من كرات الدم الحمراء العادية.
ثالثا. يتميز PNH III أكثر من 15 إلى 25 مرة أكثر عرضة للتحلل بوساطة تكميلية من كرات الدم الحمراء.
بين المرضى الذين يعانون PNH ، تختلف نسبة الخلايا حساسة المتممة وغير مكتمل-حساسة إلى حد كبير. ترتبط شدة انحلال الدم في مريض مع PNH بحجم سكان PNH.
د. في المرضى الذين لديهم أقل من 20 في المئة من كريات الدم الحمراء PNH III ، فإن خضاب الدم هو خفيف أو غير قابل للكشف.
خامسا - مع 20 إلى 50 في المئة من سكان كريات الدم الحمراء PNH III ، نوبات الهيموغلوبين الإجمالي تميل إلى الحدوث.
السادس. يرتبط الهيموجلوبين المستمر بـ> 50٪ من PNH III كرات الدم الحمراء.
PNH ليس فقر الدم الانحلالي بوساطة جهاز المناعة الذي ينشأ بسبب الأجسام المضادة الذاتية. بدلا من ذلك ، الفشل في تنظيم المسار البديل لتفعيل تكملة كرات الدم الحمراء هو المسؤول عن انحلال الدم في PNH. المسار البديل في حالة التنشيط المستمر المنخفض الدرجة.
تحتوي كرات الدم الحمراء العادية على سطح خلية تكمل الجزيئات التنظيمية التي تمنع تنشيط المكمل وتمنع انحلال الدم. على النقيض من ذلك ، تفتقر كرات الدم الحمراء في PNH إلى جزيئين هامين مكملين للغشاء المنظم (DAF و MIRL) ، وبالتالي تخضع لمجموعات الهجوم الغشائي (C5b-C9) التي تشكلت أثناء تنشيط المكملات وتؤدي إلى انحلال الدم. عمر النصف من PNH RBCs الحسّاس المتمم لحساسية الصورة هو حوالي 6 أيام فقط.
من البروتينات المنضبطة المكملة ، MIRL هو أكثر أهمية من DAF في حماية كرات الدم الحمراء من التحلل بوساطة التكامل. PNH هو مرض نادر. كلا الجنسين يتأثران بالتساوي وليس هناك أي حالة عائلية. يمكن أن يحدث المرض في أي عمر ، وهو أكثر شيوعًا بين الشباب.
PNH هو مرض مزمن مع بقاء متوسط حوالي 10.3 سنة. تعتمد المراضة على شدة جوانب مختلفة من المرض ، وانحلال الدم ، وفشل نخاع العظم ، وتجلط الدم. السبب الرئيسي لوفاة المرضى الذين يعانون من PNH هو الجلطة الوريدية تليها مضاعفات فشل نخاع العظام. وقد تم الإبلاغ عن مغفرة عفوية على المدى الطويل أو التحول بلوك من استنساخ PNH.
المظاهر السريرية:
قد المرضى مع PNH تقديمه مع أي من المتلازمات الثلاث.
1. قد يظهر المرضى مع فقر الدم الانحلالي داخل الأوعية الدموية والبول داكن اللون الكولا. الوصف الكلاسيكي ل PNH هو البول الداكن أثناء الليل مع إزالة جزئية خلال النهار. يمكن البدء في جرعات من انحلال الدم عن طريق العدوى ، والجراحة ، ونقل الدم الكامل ، وحقن الأصباغ التباينية ، أو حتى ممارسة التمارين الشديدة.
2. تخثر الوريدي:
يؤدي تجلط الأوردة الكبدية إلى متلازمة بود-خياري ، التي تظهر كيرقان مفاجئ وحاد ، وآلام في البطن ، وكبد يتسع بسرعة ، وتراكم لسائل الزهد. قد تؤدي متلازمة بود-خياري إلى انهيار الأوعية الدموية والموت أو قد تكون بطيئة وخبيثة مما يؤدي إلى فشل الكبد.
قد يحدث تجلط الأوردة في البطن مع ألم في البطن وقد يؤدي إلى احتشاء الأمعاء. قد يؤدي تجلط الأوردة الطحال إلى تضخم الطحال. تجلط الوريد الدماغي: عادة ما يتم تخثر الوريد الساقوي الذي يؤدي إلى الإصابة بابيليديما والدماغ الكاذب. قد يسبب تجلط الأوردة الجلدي عقيدات مرتفعة ومؤلمة وحمراء في الجلد ؛ قد تهدأ العقيدات في غضون أسابيع قليلة عادة بدون نخر.
3. نقص الدم ينتج عنه فقر الدم. في بعض الحالات قلة العدلات ونقص الصفيحات مع نخاع العظم hypoplastic مشابهة لفقر الدم اللاتنسجي (الحلقات اللاتنسجي) تحدث. قد تستمر فترات اللاتنسج من أسابيع إلى سنوات. يمكن رؤية PNH مع غيرها من اضطرابات الخلايا الجذعية ، بما في ذلك myelofibrosis.
أنا. قد يحدث تشنج في المريء في الصباح ويظهر في اليوم.
ثانيا. قد يصاحب ذلك حدوث الهيموغلوبين في الذكور.
قد يخضع المرض لمغفرة جزئية وتفاقم.
الدراسات المختبرية:
ثالثا. اختبارات لانحلال الدم داخل الأوعية الدموية
ا. ويرتفع المصل LDH.
ب. زيادة عدد الشبكية
ج. غائبة أو انخفاض haptoglobin المصل.
د. الهيموجلوبين:
قد يكون انحلال الدم متقطعاً وبالتالي تعتمد نتيجة الاختبار على الوقت الذي يتم فيه ذلك.
د. هيموسيدينيوريا هي تقريبا موجودة باستمرار وينظر في التصوير بالرنين المغناطيسي والاشعة المقطعية.
v. اختبار Coombs المباشر غالباً ما يكون سلبياً.
السادس. اختبار سكر الدم انحلال الدم:
يوفر السكروز وسيلة منخفضة القوة الأيونية التي تعزز ربط مكمل لخلايا الدم الحمراء. يتم خلط كرات الدم الحمراء التي يتم غسلها من المرضى مع السكروز المتساوى والعضلي (10٪) المتوافق مع ABO. يتم تحضين الأنبوب في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة ، والطرد المركزي ، وملاحظة لانحلال الدم. (10 ٪ انحلال الدم هو إيجابي وتشخيص PNH)
يطبق اختبار سكر الماء نفس مبدأ خلط الدم بالسكر ومراقبة انحلال الدم.
السادس. اختبار المصل الحامضي (اختبار لحم الخنزير): في اختبار المصل الحمضي ، يتم تنشيط المكمل عن طريق المسار البديل ويؤدي إلى تحلل خلايا PNH غير الطبيعية ، والتي تكون عرضة بشكل غير عادي للتكملة. يتم خلط كرات الدم الحمراء التي يتم غسلها من المريض مع مصل وحامض طبيعي متوافق مع ABO.
بعد ساعة واحدة من الحضانة عند 37 درجة مئوية ، تكون الخلايا PNH هي lysed (في PNH عادة ما تكون 10 إلى 50 ٪ من الخلايا lysed.) قد يؤدي أو لا ينتج مصل المريض في تحلل اعتمادا على مكمل المتبقية في المصل. ويحدث اختبار المصل الحامضي الإيجابي أيضًا في فقر الدم الحاد الخلقي من النوع الثاني [CDA-II أو نواة متعددة الأرومة وراثية وراثية مع اختبار مصل حمضي موجب (HEMPAS)]. في هذه الحالة ، لا يحدث التحلل مع مصل المريض نفسه. هؤلاء المرضى لديهم اختبار انحلال الدم السالب في الماء السالب.
السابع. التدفق الخلوي باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ل CD55 أو CD59 للكشف عن CD55 أو CD59 على سطح كرات الدم الحمراء والخلايا المحببة. Granulocytes توفر أهدافا ممتازة لقياس التدفق الخلوي. اختبار التدفق الخلوي للكشف عن CD55 و CD59 على كرات الدم الحمراء والخلايا الحبيبية يتفوق على اختبار المصل الحمضي واختبار تحلل السكروز.
الثامن. تطعيم النخاع العظمي: عادة ما يكون نخاع العظم مفرطا في الخلايا مع تضخم الخلايا الشاذة ، ولكنه قد يكون خاليا من نقص الخلايا. في بعض المرضى ، وفقر الدم اللاتنسجي هو التشخيص الأولي وعلامات PNH واضح في وقت لاحق.
التاسع. الكريات البيض PNH لديها درجة منخفضة فوسفاتيز القلوية الكريات البيض (وهو مشابه لتلك لسرطان الدم النقوي المزمن).
س. دراسات تصويرية للتحري عن الخثار.
علاج او معاملة:
تعمل إدارة الكورتيكوستيرويدات يوميًا أثناء انحلال الدم ، وفي الأيام البديلة أثناء التخفيضات ، على تحسين مستويات الهيموغلوبين في حوالي 70٪ من المرضى المصابين بالتهاب الكبد الحاد. هناك حاجة إلى الحديد الغذائية لمنع نقص الحديد. ومع ذلك ، يمكن لتحفيز الحديد تحفيز كثرة الخلايا الشبكية وإطلاق كرات الدم الحمراء غير طبيعية أحدث مما يؤدي إلى تفاقم انحلال الدم. إضافة بريدنيزون أثناء علاج استبدال الحديد قد تمنع انحلال الدم. مطلوب يوميا من 1 ملغ من حمض الفوليك.
الهرمونات الاندروجينية تحفز الاريثروبوليس وقد وجد أنها مفيدة. إن كرات الدم الحمراء المعبأة من قبل Leuko تقلل من اللمناعة. غسل كرات الدم الحمراء تمنع تفاقم انحلال الدم. المضاعفات التخثرية تحتاج إلى علاج الهيبارين في حالات الطوارئ ، تليها مضادات التخثر الفموية ، مثل الكومادين. في بعض الأحيان ، يمكن أن يؤدي الهيبارين إلى تفاقم المشكلة الخثارية ، ربما عن طريق تنشيط المكمل. إدارة مثبطات انزيمات الأكسدة الحلقية مثل الأسبرين أو ايبوبروفين يمنع هذه المشكلة.
يتم التعامل مع نقص نخاع العظام مع الغلوبولين المضادة لل thymocyte (ATG) أو زرع نخاع العظام. في حالة توفر متبرع أخوي مناسب ، يجب اعتبار زراعة نخاع العظم في أقرب وقت ممكن. تكفي برامج التكييف المعتادة لمتلقي نخاع العظام لاستئصال مستنسخات PNH الشاذة.
