الغدة الصعترية (T) الخلايا الليمفاوية من نخاع العظام البشرية - وأوضح (مع أرقام)

تتطور الخلايا الليمفاوية التائية من الخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظم. الخلايا التائية السلف التي يتم إطلاقها من النخاع العظمي إلى الدورة الدموية هي خلايا تي غير ناضجة.

تدخل الخلايا السلفية بعد ذلك إلى عضو يسمى التوتة. مزيد من النضج للخلايا T يحدث في الغدة الصعترية.

T Subpopulations الخلايا (الخلايا التائية المساعدة والخلايا التائية السامة للخلايا):

من بين الخلايا التائية ، هناك مجموعتان فرعيتان مختلفتان وظيفيًا ، وللكل مجموعة علاماتها السطحية الخاصة بها. وتسمى هذه المجموعات السكانية الفرعية للخلايا التائية باسم مجموعات فرعية من الخلايا التائية.

1. تسمى الخلايا T التي تعبر عن جزيئات بروتينية تسمى CD4 على أغشيتها الخلوية الخلايا التائية المساعدة (خلايا T H / CD4 + T ؛ CD2 + CD3 + CD4 + CD8 - خلايا). تعزز خلايا T H الوظائف المناعية لأنواع الخلايا الأخرى مثل الخلايا البائية والخلايا Tc والبلاعم.

2. الخلايا التائية التي تعبر عن جزيئات البروتين CD8 على أغشيتها الخلوية تسمى الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا أو الخلايا الليمفاوية التائية للخلايا (خلايا TC أو CTLs ، CD2 + CD3 + CD8 + CD4 - خلايا). تلعب خلايا Tc دورًا مهمًا في قتل الخلايا المصابة بالفيروس والخلايا السرطانية وخلايا الأعضاء المزروعة.

الشكل 12.1:

يتم إنتاج الخلايا اللمفاوية التائية بواسطة الخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظم. T الخلايا اللمفاوية التي تطلق من النخاع العظمي إلى الدورة الدموية لا تنضج اللمفاويات T وتسمى الخلايا اللمفاوية السلف. تدخل اللمفاويات التائية السلالة التوتة ، حيث يكتمل نمو الخلايا الليمفاوية التائية. لا تعبر خلية T السلية التي تدخل التوتة عن جزيئات CD4 و CDS على سطحها الخلوي (وبالتالي تسمى الخلايا المزدوجة السلبية CD4 - CD8 - ).

مع تطور الخلية ، تظهر جزيئات CD4 و CDS على سطحها (وبالتالي تسمى الخلية خلية إيجابية مزدوجة ، CD4 + CD8 + ). وعندما تتطور الخلية أكثر ، تغلق الخلية إما جزيء CD4 أو CDS وتعبر عن أي واحد من الجزيئات على سطح الخلية (ومن ثم تسمى خلية موجبة مفردة CD4 + CD8 أو CD4 - CD8 + ). تنطلق الخلايا التائية الناضجة الوحيدة الإيجابية من الغدة الصعترية إلى الدورة الدموية

حوالي 70 في المائة من الخلايا التائية في الإنسان هي خلايا T المساعدة (وتسمى أيضاً C04 + T) و 25 في المائة خلايا T (تسمى أيضاً CD8 + T) سامة للخلايا. حوالي 4 في المئة من الخلايا التائية لا تعبر عن جزيئات CD4 و CDS على أغشيتها الخلوية. وتسمى هذه الخلايا CD4 + CD8 - T كما اللمفاويات التائية السلبية مزدوجة. يعبرون عن شكل مختلف من مستقبلات الخلايا التائية يتكون من δ و δ polypeptides. تبقي نسبة 1٪ من الخلايا التائية على جزيئات CD4 و CDS وتسمى خلايا T مزدوجة موجبة (CD4 + CD8 + ). وظائف الخلايا التائية المزدوجة الإيجابية والخلايا التائية المزدوجة السلبية غير معروفة.

مستقبلات الخلية T (TCRs):

يعتمد نجاح الاستجابات المناعية على قدرة الخلايا اللمفية الرائعة على التعرف على المستضدات ، التي دخلت إلى المضيف. تختلف الطرق التي تتعرف بها الخلايا التائية والخلايا البائية على المستضدات. لا تتعرف الخلايا اللمفاوية التائية على المستضدات مباشرة من تلقاء نفسها. تحتاج الخلية التائية إلى مساعدة من خلية أخرى (تسمى الخلايا APC) لتقديم المستضد في شكل مناسب للخلية T.

(من ناحية أخرى ، لا تتطلب الخلايا البائية خلايا تقديم المستضد لتقديم المستضد لها. ترتبط الخلايا البائية مباشرة بالمستضدات من خلال مستقبلات الجلوبيولين المناعية السطحية. وبالمناسبة ، تعمل الخلية B نفسها باعتبارها APC في الخلية التائية المساعدة).

مستقبل الخلية التائية (TCR) على الغشاء السيتوبلازمي للخلية التائية عبارة عن مركب يتكون من ثمانية سلاسل ببتيد على الأقل (الشكل 12.2). سلاسل α وβ polypeptide لـ TCR ترتبط بال p pتيد المستضدي الذي تقدمه APC. تدعى سلاسل البوليباتيد الستة الأخرى من TCR مجمع CD3. ويشارك مجمع CD3 في نقل الإشارة لتكوين مستضد TCR إلى الخلية T. الإشارات داخل الخلايا تؤدي إلى تنشيط الخلية التائية.

إن سلاسل α و of TCR عبارة عن سلاسل بولي ببتيد غشائية متقاطعة ترتكز على غشاء الخلية التائية. تحتوي كل سلسلة على ثلاث مناطق تسمى المنطقة خارج الخلية ، ومنطقة الأغشية العابرة ، ومنطقة داخل الخلايا (أو الذيل السيتوبلازمي). يتم طي الجزء خارج الخلوي من كل سلسلة في مجالين (على غرار نطاقات الجلوبيولين المناعي) يسمى المجال المتغير والمجال الثابت. يسمى المجال المتغير في سلسلة Vα domain ، ويسمى المجال المتغير في سلسلة P المجال Vβ.

يسمى المجال الثابت لسلسلة α بـ Ca ويسمى المجال الثابت لسلسلة P Cp. على غرار المنطقة المتغيرة لجزيء الجلوبيولين المناعي ، تحتوي المنطقة المتغيرة لـ TCR على ثلاث مناطق متغيرة مفرطة (مكافئة لـ CDRs في الجسم المضاد). وترتبط السلاسل α و to بكل منها بواسطة روابط disulfide بين تسلسلها الثابت للمنطقة.

الشكل 12.2:

مستقبل الخلايا التائية. مستقبل الخلية التائية في الخلية التائية هو عبارة عن مجموعة من ثمانية سلاسل متعددة البيبتيد. يتم طي الأجزاء خارج الخلية لسلاسل ألفا و into في نطاقات تعرف بالمجالات المتغيرة (Vα و Vβ) ونطاقات ثابتة (Cα و Cβ).

ترتبط المجالات المتغيرة في السلاسل ألفا و to بمركب الببتيد المضاد للفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير على خلية تقديم المستضد. تشكل المجموعات الثلاث المتبقية من polypeptides معقد CD3. هناك اثنين من homodimers ξξ (زيتا) سلسلة ، اثنين من he (جاما و epsilon) سلسلة متباينة ، واثنين من هيدروديسيم سلسلة e5 (epsilon والدلتا).

تحتوي المجالات السيتوبلازمية لسلسلة CDS على واحد أو أكثر من زخارف التنشيط المستندة إلى التيروزين (ITAMs). يقوم مجمع CDS بتحويل التعرف على المستضد من خلال سلاسل p و p في إشارات عبر الغشاء

إن الوحدة الأمينية (أي المجال المتغير) لسلسل α و of TCR ، التي تربط المستضد هي متعددة الأشكال. لذلك هناك عدد كبير من الأشكال المختلفة للسلاسل α و β. ومرة أخرى ، تؤدي توليفات مختلفة من السلاسل α و to إلى تكوين مختلف TCRs. يمكن ربط كل TCR بمستضد معين فقط. بما أن هناك العديد من أشكال TCRs ، فإن جهاز المناعة لديه TCRs لعدد من المستضدات المختلفة.

يتكون مجمع CDS من 3 أزواج من سلاسل polypeptide [homodimers سلسلة ξξ (زيتا) ، he (غاما و epsilon) سلسلة heterodimes ، و e6 (epsilon و delta) سلسلة heterodimers]. تحتوي الذيل السيتوبلازمية الطويلة لسلسلة CDS على تسلسل مشترك ، وهو نموذج التنشيط القائم على التيروزين (IT AM). يتفاعل موقع IT AM مع مخلفات التيروزين ويلعب أدوارًا مهمة في نقل الإشارة.

تنشيط الخلايا التائية ووظائف الخلايا التائية:

تقريبا أي خلية في الجسم يمكن أن تكون بمثابة خلية تقديم المستضد (APC) لخلية T. ومع ذلك ، فقد تم تبني أنواع معينة من الخلايا (البلاعم ، والخلايا المتغصنة ، وخلايا لانجرهان ، والخلايا البائية) لهذا الغرض ، ويشار إليها بالـ APCs المحترفة.

يتجمع جزء الببتيد للمستضد من البكتريا أو الفيروس مع جزيء بروتين في APC يدعى جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC). يتم نقل مجمع الببتيد مستضد جزيء MHC إلى غشاء الخلية وأعرب على غشاء الخلية من APC. يرتبط TCR (على الخلية T) بمركب الببتيد MHC-antigen (على سطح APC) وينشط هذا الارتباط الخلية T.

أنا. يتم تنشيط الخلايا التائية المساعدة عند الربط بمُركِّب المستضد من الدرجة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) المقدم بواسطة APCs المحترف (مثل البلاعم والخلايا المتغصنة والخلايا البائية).

ثانيا. يتم تنشيط الخلايا التائية السامة للخلية عند الارتباط بمركب مستضد من الفئة MHC من الفئة I الذي تقدمه الخلايا المصابة بالفيروس أو الخلايا السرطانية.

مساعد خلية T H تفعيل:

يتطلب تنشيط الخلية التائية المساعدة إشارتين على الأقل (الشكل 12.3):

ا. يوفر الارتباط لمستقبل خلية T (TCR) لخلية T H مع معقد MHC من الفئة MHC (الموجود على APC) أول إشارة:

أنا. ترتبط السلاسل α و of TCR (لخلية T H ) بالمستضد في معقد مستضد MHC من الفئة 11- ،

ثانيا. يرتبط جزيء CD4 لخلية T H بالمجال β 2 للجزيء الثاني من معقد التوافق النسيجي الكبير.

ب. يُعتقد أن الإشارة الثانية (تسمى إشارات تنشيطية مشتركة) يتم توفيرها عن طريق ربط جزيء بروتين منفصل على خلية T H مع جزيء بروتين على APC. CD28 عبارة عن جزيء بروتين سطحي على الخلية T H. B7 هو جزيء بروتين سطحي على APC. يوفر الربط بين CD28 على خلية T H و B7 على APC الإشارة الثانية إلى خلية T H. بروتينات سطحية أخرى على الخلية T H و APC قد تتوسط أيضًا في التحفيز المشترك للخلية T H.

عند التنشيط بواسطة الإشارتين ، تبدأ الخلية T H بإفراز سيتوكين يسمى interleukin-2 (IL-2) وتعبر أيضًا عن مستقبلات LL-2 (1L-2R) على سطحها. إن المستقبلات lL-2 و lL-2 ضرورية لانتشار وتمييز الخلية التنشيطية T H. يخلط LL-2 الذي تفرزه الخلية T H إلى مستقبل IL-2 لنفس الخلية T H ، التي تفرزها (وهي ظاهرة تعرف باسم تأثير autocrine). تنقسم الخلية التائية المنشطة من 2 إلى 3 مرات في اليوم لمدة 4 إلى 5 أيام ، مما يؤدي إلى توليد عدد كبير من الخلايا ؛ بعض الخلايا ابنة التفريق في خلايا T H المستجيب وغيرها تفرق إلى خلايا الذاكرة T H.

للخلايا المنجزة TH عمر قصير (بضعة أيام إلى بضعة أسابيع). كما تعرض الخلايا Effector T H العديد من جزيئات السطح الأخرى على أسطحها (مثل CD25 ، CD28 ، CD29 ، CD40L ، جزيئات من الفئة الثانية MHC ، ومستقبلات transferritin). عموما يعتقد أن خلايا الذاكرة T H تعيش لفترة أطول.

التين 12.3A و B: تنشيط Lymphocyte المساعد.

(أ) الربط بين جزيئات السطح على خلية T H و APC أثناء تنشيط خلية T H. المناطق المتغيرة في نطاقات Vα و Vβ لسلسلة α و of لربط TCR بمركب الببتيد المضاد للفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير المقدم من APC. تقوم سلاسل البولي ببتيد لمجمع CD3 بتحويل التعرف على المستضد من خلال السلاسل α و into إلى إشارات غشاء عبر. ترتبط سلسلة CD4 لخلية T H بالمجال β 2 للجزيء الثاني من معقد التوافق النسيجي الكبير. يتم توفير إشارة التحفيز المشترك لتنشيط خلية T H من خلال ربط جزيء CD28 على خلية T H مع جزيء B7 على APC.

وبصرف النظر عن هذه الارتباطات ، قد تشارك أيضًا جزيئات السطح الأخرى في الخلية T H و APC في تنشيط خلية T H. (B) تنشيط خلية T H و interleukin-1. يؤدي الارتباط بين خلية T H و APC إلى إفراز IL-1 من APC. يعمل IL-1 على إفراز الـ AP-1 (المعروف باسم تأثير autocrine) وعلى خلية T H القريبة (المعروفة باسم تأثير paracrine).

تأثير autocrine لـ IL-1 يؤدي إلى زيادة التعبير السطحي لجزيئات MHC وجزيئات الالتصاق على APC. يؤدي تأثير paracrine لـ IL-1 على الخلية H H إلى زيادة مستقبل مستقبلات IL-2 على خلية T H وزيادة إفراز IL-2 بواسطة خلية T H

تنشيط إنترليوكين I و T H خلية:

يؤدي الاتصال من خلية إلى خلية بين خلية T H و APC إلى تنشيط خلية T H. في نفس الوقت ، يؤدي التلامس بين الخلية إلى الخلية أيضًا إلى إفراز سيتوكين يسمى الإنترلوكين -1 (IL-1) بواسطة APC. يبدو أن IL-1 لديه أوتوكرين (على IL-1 secreting APC) و paracrine (على تأثيرات T H cells المجاورة).

يعمل إجراء Autocrine لـ IL-1 على زيادة التعبير السطحي لجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير وجزيئات الالتصاق المختلفة على APC ، مما يساعد في اتصال أقوى بين الخلايا و APC وخلية T H. وبالتالي يساعد IL-1 في عرض مستضد أفضل على الخلية T H. يعمل IL-1 أيضًا على خلية T H المجاورة ويعزز إفراز IL-2 وتعبير مستقبل IL-2 بواسطة خلية T H. وبالتالي فإن IL-1 يساعد أيضا في انتشار خلية T H المنشطة (الشكل 12.3).

اثنين من السيتوكينات الأخرى ، عامل نخر الورم (TNF) و interleukin-6 (IL-6) التي تفرزها APC يتآزر أيضا مع IL-1 ويساعد في انتشار الخلايا T H. [وبالتالي فإن التلامس بين الخلية إلى الخلية بين خلية T H و APC له آثار ثنائية الاتجاه (أي أن خلية T H يتم تنشيطها بواسطة APC ؛ وفي نفس الوقت يتم تحفيز APC بواسطة خلية T H لإفراز السيتوكينات مثل IL-1)].

وظائف خلايا تنشيط T H :

تفرز الخلايا المتفاعلة H H العديد من السيتوكينات وتعمل السيتوكينات على العديد من أنواع الخلايا.

تؤدي السيتوكينات للخلايا T T المستجيبة الوظائف الرئيسية التالية:

1. تفعيل وانتشار الخلايا TC.

2. مساعدة في تنشيط الخلايا البائية لإنتاج خلايا البلازما ، والتي تفرز الأجسام المضادة.

3. تنظيم أنشطة الضامة الوحيدات ، وغيرها من الخلايا في الجهاز المناعي.

تكون الخلايا اللمفية العذراء T H في حالة الراحة وقدرتها على إفراز السيتوكين محدودة للغاية. يؤدي ملاءمة استراحة الخلية T H إلى وحدة معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) على وحدة APC إلى تنشيط خلية T H. تنقسم خلية T H المنشطة عدة مرات لإنتاج خلايا T H المستجيبة وخلايا T H من الذاكرة. قد تندرج خلايا المستجيب T H في أي من مجموعتين فرعيتين تدعى T H l subset أو T2 2. تختلف السيتوكينات التي تنتجها المجموعات T T l و T H 2 ، وبالتالي فإن وظائفها المناعية تختلف أيضًا.

خلايا T H 1:

تنتج الخلايا T H 1 IL-2 و interferon-gamma (IFNγ) وعامل نخر الورم P (TNPP) (الجدول 12.1).

أنا. هذه اللمفاويات تنشط البلاعم وغيرها من البالعات مما يؤدي إلى زيادة البلعمة وتؤدي إلى قتل الخلايا الميكروية.

ثانيا. يحفز IFNγ تحويل الطبقة المناعية من الخلايا البائية لإنتاج IgGl فئة فرعية من الأجسام المضادة. يمكن أن يرتبط IgGl بقوة بمستقبلات Fc (من IgG) على البلاعم حتى يتم تعزيز عملية التفتيت وما تلاها من موت الخلايا من الميكروبات بالبلاعم.

ثالثا. IL-2 يفرز بواسطة خلايا T H يساعد في تنشيط الخلايا التائية السامة للخلايا.

د. وبصرف النظر عن IL-2 ، تفرز الخلية T H أيضا العديد من السيتوكينات الأخرى ، التي تعمل على الخلايا البائية ، والبلاعم ، وأنواع الخلايا الأخرى.

خلايا T H 2:

تنتج خلايا T H2 السيتوكينات التي تشارك عادة في الإجراءات ضد الطفيليات الكبيرة متعددة الخلايا مثل الديدان الطفيلية ، والتي تكون كبيرة جدًا بحيث لا يمكن غمرها بالبلاعم. الخلايا T H l تفرز interleukin-4 (IL-4) ، interleukin-5 (IL-5) ، interleukin-6 (IL-6) ، interleukin-10 (IL-10) ، و inteleukin-13 (IL-13) (الجدول 12.1).

أنا. تجذب الخلايا السيتوبينية المستمدة من الخلية T H2 الخلايا البائية والخلايا البدينة والخلايا القاعدية والحمضات ، كما تعزز نمو وتمييز هذه الخلايا في الموقع الذي يوجد فيه طفيلي.

ثانيا. كما تشجع lL-4 تحويل فئة الخلايا B إلى IgE. يجمع IgE مع مستقبلات Fc (من IgE) على الخلايا البدينة والحمضات ويدفع هذه الخلايا إلى إطلاق محتوياتها الخلوية. المحتويات الخلوية المنطلقة من الخلايا البدينة والحمضات تعمل ضد الطفيليات.

تنشيط الخلايا السامة للخلايا:

الخلايا الليمفاوية T (T c ) أو الخلايا الليمفاوية T للخلايا (CTLs) هي خلايا CD8 + T وتلعب دوراً رئيسياً في الدفاع ضد الالتهابات الفيروسية. تعرض الخلايا المصابة بالفيروسات المستضدات الفيروسية بالتعاون مع جزيئات MHC من الصنف الأول على سطح الخلية المصابة. يؤدي تجليد الخلايا T C إلى معقد مولد I-viral من الفئة MHC على الغشاء الخلوي للـ AFC إلى تنشيط T H. يتطلب تنشيط الخلية T C إشارتين مهمتين (الشكل 12.4).

يوفر ارتباط TCR للخلية T C مع معقد مولد IH الفيروسي من الفئة MHC على سطح الخلية المصابة بالفيروس أول إشارة.

أنا. المناطق المتغيرة لسلسل ألفا و ((Vα و Vβ) لـ TCR لربط الخلية Tc بالمستضد الفيروسي في معقد مستضد 1-الفيروسي من معقد التوافق النسيجي الكبير ، و

ثانيا. يرتبط جزيء CD8 الموجود على الخلية T C بالمجال α 3 لجزيء MHC من الفئة 1.

تحفز الإشارة الأولى التعبير عن مستقبلات LL-2 على سطح الخلية T C.

يتم توفير الإشارة الثانية عن طريق السيتوكين IL-2 الذي تفرزه خلية TC التي تم تنشيطها في مكان قريب. (عادة لا تنتج الخلايا التائية C ما يكفي من IL-2 لتحفيز انتشارها الخاص). يرتبط IL-2 الذي تنتجه خلية T C المنشطة بمستقبلات IL-2 على خلية T C ويساعد في تنشيط وانتشار خلايا T C.

يمكن توفير إشارة ثالثة لتنشيط خلية T C بتفاعل CD28 (على خلية T C ) مع جزيء B7 (على الخلية المصابة بالفيروس).

وظائف الخلايا التائية السامة للخلايا:

1. تدمير الخلايا المصابة بالفيروس ، مما يؤدي إلى القضاء على الفيروس من المضيف.

التين 12.4A و B: تنشيط الخلايا التائية السامة للخلايا.

(أ) ملزمة بين TCR و MHC فئة الفيروسي المستضد فئة الفيروسي على APC.

المناطق المتغيرة في سلاسل Vα و Vβ لربط TCR مع المركب الببتيد للمستضد الفيروسي لفئة MHO للفيروس على الخلية المستهدفة (التي تعمل بمثابة APC). عند هذا الربط ، يرسل مجمع CD3 إشارة عبر الغشاء إلى الخلية T c مما يؤدي إلى تنشيط الخلية T c . إن polypeptide CDS على T c يرتبط بالمجال α3 لجزيء MHC من الصنف I ، و (B) IL-2 المخلوع بواسطة خلية T H يساعد على تنشيط خلية T H. تفرز خلية T C المنشط IL-2. يرتبط IL-2 بمستقبلات IL-2 على خلية T c ويساعد في تنشيط الخلية T c . تقوم الخلية T C المنشطة بتأجير الخلية المستهدفة ، التي قدمت المستضد إلى الخلية T c

2. تدمير الخلايا السرطانية ، والتي قد تعبر عن مستضدات محددة للورم على سطح خلاياها.

3. تدمير خلايا العضو المزروع من الجهات المانحة غير المرتبطة بالـ HLA.

كيف تقوم الخلايا التائية (CTL) بتدمير الخلايا المستهدفة؟

ينتج التسلسل التالي من الأحداث في تدمير الخلايا المستهدفة (مثل الخلية المصابة بالفيروس ، والخلية السرطانية ، وخلية الأعضاء المزروعة) بواسطة CTLs.

يوفر ربط TCR (لخلية CTL) مع معقد الببتيد للمستضد من الدرجة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير (على الخلية المستهدفة) الإشارة اللازمة لبدء عمل CTL ضد الخلية المستهدفة.

يرتبط جزيء المستقبل للأن Integسترين LFA-1 (على خلية CTL) بجزيء الالتصاق الخلوي بين الخلايا (ICAM) على الخلية المستهدفة ؛ ويقارن خلية CTL-target conjugate.

تطلق CTL حبيباتها على الخلية المستهدفة. تحتوي الحبيبات على إنزيمات perforin و granzymes.

1. Perforin هو بروتين حمض أميني 534. يظهر Perforin تجانس تسلسل محدود مع البروتينات مكملة تشكيل المسام C6 ، C7 ، C8 ، و C9. إدراج جزيئات Perforin وبلمرة في غشاء الخلية المستهدفة من خلال آلية مماثلة لتلك التي C9. تقريبًا ، تتبلور 20 جزيئة perforin لتشكيل ثقب أنبوبي (حوالي 16 nm width) في غشاء الخلية المستهدفة. من خلال مسام البروتينات داخل الخلايا وأيونات تسرب الخلايا المستهدفة بها. في نهاية المطاف ، lyses الهدف عن طريق التأثيرات التناضحي.

2. حبيبات CTLs تحتوي أيضا على عائلة من البروتياز سيرين المعروفة باسم granzymes. كما هو موضح أعلاه ، تثقب الثقوب ثقوبًا في غشاء الخلية المستهدفة. في وقت لاحق ، يدخل جرانيزيم باء في الخلية المستهدفة من خلال المسام perforin. داخل الخلية الهدف ، تنشيط granzyme B caspases في الخلية الهدف. Caspases ، بدوره ، يسبب ضرر نووي ويؤدي إلى موت الخلايا في موت الخلايا (الشكل 12.5).

3. وبصرف النظر عن التدمير بوساطة الجرثومية والخوارزمية للخلية المستهدفة ، فإن CTL تقتل الخلية المستهدفة بواسطة آلية أخرى. يؤدي تنشيط CTL إلى التعبير عن جزيئات بروتينية تسمى Fas ligands (FasL) على سطح CTL. بروتين فاس هو بروتين عبر الغشاء على غشاء الخلية للخلية المستهدفة.

يؤدي ربط FasL (على CTL) مع Fas (على الخلية المستهدفة) إلى إرسال إشارة موت إلى الخلية المستهدفة ؛ ويؤدي إلى موت الخلايا المبرمج للخلية المستهدفة ، مما يؤدي إلى موت الخلية المستهدفة (الشكل 12.5). يبدأ كل من مسار غرانزيمي و FAS شلالًا من الكاسباز من موت الخلية المستهدف.

وبصرف النظر عن الحمض النووي للخلية المستهدفة ، فإن الحمض النووي الفيروسي داخل الخلية المستهدفة يتم تجزئته أيضًا أثناء الموت القبلي للخلايا المستهدفة ، مما يؤدي إلى القضاء الفيروسي. بعد إيصال الضربة القاتلة ، تبتعد CTL عن الخلية المستهدفة المهاجمة وتبحث عن خلية مستهدفة أخرى.

جزيئات ملحق تقوية الاتصال بين الخلايا والخلية بين الخلايا التائية و APC:

يكون تفاعل TCR على الخلية T مع الببتيد المستضد MHC على APC عادة ضعيفًا. لذلك يجب تعزيز الاتصال بين الخلايا والخلية بين الخلايا التائية و APC. تعزز جزيئات الالتصاق الخلوي على كل من الخلايا التائية و APC التلامس بين خلية إلى خلية بين الخلايا التائية و APC (الشكل 12.6).

الشكل 12.5: آليات مختلفة تهاجم الخلية السامة للخلايا الخلية المستهدفة.

يؤدي ارتباط معقد الببتيد للمستضد L من المستضد MHC على الخلية المستهدفة مع TCR للخلية T T إلى تنشيط الخلية T C. تفرز الخلايا التائية التنشيطية إنزيمات perforin و granzyme. آلية 1. Perforin إدراج نفسها في غشاء الخلية المستهدفة. بلمرة العديد من جزيئات perforin على غشاء الخلية الهدف يؤدي إلى تشكيل مسام صغيرة في غشاء الخلية المستهدفة. تتسرب محتويات الخلية المستهدفة من خلال المسام ، وبالتالي تموت الخلية المستهدفة. آلية 2.

تدخل جزيئات granzyme في الخلية المستهدفة من خلال المسام التي أنشأتها perforins وتنشط الكاسبات في الخلية المستهدفة. تؤدي الكاسبات المنشطة بدورها إلى موت الخلية المستقبلة. الآلية 3. يعبر T c ceil المنشط عن FasL (Fas ligand) على غشاء الخلية. إذا كان غشاء الخلية المستهدف يعبر عن جزيئات فاس ، ترتبط FasL على T c بخلية Fas على الخلية المستهدفة ويؤدي هذا الارتباط إلى موت apoptic لخلية الهدف

تعبر الخلايا التائية عن عدد من جزيئات الالتصاق مثل المستضد الوظيفي للكريات البيض (LFA-1 ، وتسمى أيضا CD11a / CD18) و CD2. هذه الجزيئات الالتصاق على الخلايا التائية ترتبط الجزيئات على APC وتشجيع الاتصال من خلية إلى خلية. ربما يبدأ ارتباط جزيئات الالتصاق بالتفاعل بين الخلايا التائية و APC. بعد ذلك ، يرتبط TCR بمركب MHC -antigen على APC مما يؤدي إلى نقل الإشارة إلى خلية T. وبالتالي ، يتم تنشيط الخلية T.

أثناء تنشيط الخلية التائية ، هناك زيادة عابرة في التعبير عن جزيئات الملحقات. يساعد التعبير العابر لجزيئات الملحقات في التفاعل بين الخلايا. مثل جزيئات CD4 أو CDS ، قد تعمل بعض جزيئات الملحقات كمحولات إشارة لتنشيط خلايا T.

لا تتفاعل الجزيئات المساعدة مع معقد مولدات MHC. إن ارتباط الجزيئات المساعدة بين الخلايا التائية و APC مستقلة عن الارتباط بين TCR مع مركب MHC-antigen.

خلايا الذاكرة T:

من السمات المميزة لنظام المناعة المكتسبة هو ذاكرته للمستضدات التي دخلت الجسم من قبل. تسمى الاستجابات المناعية التي حدثت خلال الإدخال الأول للمستضد في المضيف الاستجابات المناعية الأولية. أثناء الاستجابة المناعية الأولية ، يتم تنشيط الخلايا T و B ضد مستضد معين. يستغرق تنشيط الخلايا T و B وتطور الاستجابات المناعية الفعالة ضد المستضد من 5 إلى 7 أيام أثناء الإدخال الأول للمستضد.

الشكل 12.6: رسم تخطيطي للارتباطات بين جزيئات السطح المختلفة لخلية T H و APC وبين الخلية T T والخلية المستهدفة.

تربط الروابط بين جزيئات السطح التفاعل بين الخلايا وتؤدي إلى نقل الإشارات وتنشيط الخلية T H أو الخلية T C

ولكن أثناء الإدخال الثاني واللاحقة لمستضد مماثل ، يقوم جهاز المناعة على الفور بتحديد المستضد ويتصاعد الاستجابات المناعية المبكرة والفعالة (المشار إليها باسم الاستجابات المناعية الثانوية). عند المقارنة بالاستجابات خلال التعرض الأول ، تكون الردود خلال التعرض اللاحق مبكرة وقوية. يتذكر نظام المناعة كل مستضد دخل الجسم (مثل ضابط شرطة يتذكر لصًا أسره مرة واحدة).

تكون الخلايا التيرانية المنبعثة من الغدة الصعترية في حالة استراحة ولا تنقسم. إذا لم تُفعّل المستضدات الخلايا التائية العذراء ، تموت الخلايا التائية العذراء بعد فترة قصيرة من إطلاقها من الغدة الصعترية. على العكس ، إذا تم تنشيط الخلية التائية العذراء عن طريق ملامستها للمستضد ، فإن الخلية التائية تستمر في العيش وتقسم عدة مرات. تصبح بعض الخلايا البنت الخلايا التائية المستجيبة بينما الخلايا الأخرى تصبح خلايا الذاكرة T. مطلوبة وظائف الخلايا التائية T من أجل الفعل الفوري ضد المستضد ، الموجود بالفعل في المضيف. في حين يتم حفظ وظائف خلايا الذاكرة T في لقاءات مستقبلية مع مولد مضاد مماثل ، إذا حدث دخول المستضد إلى المضيف مرة أخرى.

عند إزالة محفز التنشيط (المستضد) ، تهدأ أنشطة الخلايا التائية المستجيب على مدى عدة أيام.

تتمتع خلايا الذاكرة التائية إما بحياة طويلة أو قادرة على التجديد الذاتي وتستمر لسنوات. تم الكشف عن ذاكرة محددة antigen CTLs في البشر بعد 30 سنة من التطعيم.

الخلايا التائية العذراء تعرب عن 205 إلى 220 كد أيزومرات تسمى CD45RA على سطحها. في حين تعبر خلايا الذاكرة T عن شكل إسوي 180kD يسمى CD45RO على سطحها. كما تعبر خلايا الذاكرة T عن مستويات عالية من جزيئات الالتصاق.

تمايز الخلايا التائية المساعدة في الخلايا T H 1 و T H 2:

في 1980s لوحظ في الفئران أن هناك نوعين من الخلايا التائية المساعدة التي تفرز مجموعتين مختلفتين من السيتوكينات. فئة واحدة يشار إليها باسم T H l تنتج السيتوكينات التي تحفز المناعة الخلوية القوية ولكن استجابة الأجسام المضادة الضعيفة. الفئة الأخرى المشار إليها بأنها تنتج التأثير المعاكس ؛ تثير السيتوكينات التي تفرزها خلايا T H 2 استجابةً قوية للجسم المضاد ، ولكن استجابة خلوية ضعيفة نسبيًا.

يبدو أن الخلايا T T l و T H 2 مستمدة من خلايا T H الشائعة. قد ينطوي هذا التمايز على الأرجح على مرحلة وسيطة تسمى الخلية T H 0 ، والتي يمكن أن تفرز كل من IFN و IL-4. ويعتقد أن التمايز اللاحق لخلايا T H 0 في T H l أو T H 2 يعتمد على تأثيرات السيتوكينات الأخرى (مثل IL-4 أو IL-12) في البيئة على خلايا T H 0.

يبدو أن السيتوكينات التي تفرزها الخلايا TH تلعب أدوارًا مهمة في استجابات CMI ، بينما يبدو أن السيتوكينات التي تنتجها خلايا Tpj2 تلعب دورًا مهمًا في الاستجابات المناعية الخلطية.

أنا. إن IL-2 و IFNγ اللذان تنتجهما خلايا T H 1 يعززان قوة قتل الميكروبات في الميكروبات. الضامة في المقابل ، تقتل البكتيريا داخل الخلايا.

ثانيا. من ناحية أخرى ، تعمل IL-4 و IL-5 و IL-10 التي تنتجها خلايا T H 2 بشكل أساسي على الخلايا البائية وتحرض إنتاج الأجسام المضادة والتبديل في فئة الأجسام المضادة. وهكذا ، تعمل السيتوكينات T H2 بشكل أساسي ضد الميكروبات خارج الخلية من خلال الأجسام المضادة.

كيف تتفاوت خلية T H 0 إلى خلية T H

لا تعرف الأحداث الجزيئية المسؤولة عن تمايز خلايا T H 0 إلى خلايا T H 1 أو T H 2. ومع ذلك ، يعتقد أن السيتوكينات في البيئة المكروية لخلايا T H 0 هي العوامل الأساسية ، التي تحدد تمايز الخلايا T H 0 إلى T H 1 أو الأنماط الظاهرية (الشكل 12.7).

أنا. وقد أظهرت الدراسات في المختبر وفي الجسم الحي أن IL-4 يحرض خلايا T H 0 على التفريق إلى خلايا T H 2. لكن مصدر IL-4 للتمييز غير معروف. قد تكون الخلايا البدينة مصدر IL-4 لتفاضل الخلايا T H 0.

ثانيا. يحتاج تفاضل الخلايا T T 0 إلى خلايا T H 1 إلى IFNγ. يتم اقتراح الأحداث التالية لمصدر IFNγ:

البكتيريا داخل الخلايا (مثل الليشمانيا الكبرى ، المتفطرة الجذامية) تحفز الضامة والبلاعم المحفزة تفرز IL-12.

يعمل IL-12 على خلايا NK وخلايا NK بدورها تفرز IFNγ.

يعتقد أن IFN تفرزها خلايا NK و IL-12 يعمل على خلايا T H 0 ويؤدي إلى تمايز خلايا T H 0 إلى خلايا T H 1.

علاوة على ذلك ، عندما يتم تمييز خلايا T H 0 إلى خلايا T H 1 ، هناك تثبيط مرتبط بإفراز السيتوكين T H2 . وبالمثل ، عندما يتم تمييز خلايا T H 0 إلى خلايا T H 2 ، هناك تثبيط مرتبط بإفراز السيتوكينات T H 1.

الشكل 12.7: تمايز خلية T H إلى خلية T H 1 أو خلية T H 2.

يعتقد أن البيئة المكروية لخلية T H 0 مسؤولة عن تمييز خلية T H 0 إلى خلية T H 1 أو T H 2. البكتيريا داخل الخلايا داخل البلاعم تحفز البلاعم على إفراز IL-12. يعمل IL-12 على خلية NK وخلية NK بدورها تفرز IFNγ. IFNγ في البيئة الدقيقة هو المسؤول عن تمايز خلية T H 0 إلى خلية T H 1. من ناحية أخرى ، يؤدي وجود IL-4 في المكروية إلى تمايز خلية T H 0 إلى خلية T H 2

أنا. وبالتالي ، لا يعمل IFNγ فقط على تعزيز تمايز الخلايا ، ولكنه أيضًا يمنع نمو الخلايا T H 1 (عن طريق تثبيط إفراز IL-4).

ثانيا. لا يشجع IL-4 على تمايز الخلايا Th2 فحسب ، بل يمنع أيضًا تطور الخلايا T T 1 (من خلال تثبيط إنتاج IL-2 و IFNγ).

هذا النوع من الاستقطاب من الاستجابات المناعية تجاه T H 1 أو T H 2 يحدث بشكل خاص في حالات العدوى الطفيلية المزمنة.

مثال 1:

وينظر إلى الاستجابة المناعية المسيطرة T H 1 في سلالة الماوس المصابة بالليشمانيا الكبرى. L. الرئيسية هو الطفيلي داخل الخلايا. L.major الإقامة داخل الضامة وتحث البلاعم على إفراز IL- 12. ويروج IL-12 استجابة T H 1 ضد L. الكبرى. تقوم الخلايا الليمفاوية التي تفرزها خلايا T H 1 بدورها بتنشيط البلاعم لقتل الطفيلي داخل الخلايا. في المقابل ، هناك عدد قليل من سلالات الفئران ، والتي لا يمكن قتل L. الكبرى.

في سلالات الفئران هذه ، تؤدي العدوى الكبيرة L. إلى نوع من الاستجابة المناعية T H 2. استجابة T H 2 تؤدي بشكل رئيسي إلى إنتاج الأجسام المضادة. لكن الأجسام المضادة غير فعالة ضد الكائنات الحية داخل الخلايا. بما أن سلالات الفئران هذه لا تتطور استجابة T H 1 ، لا يتم تنشيط البلعميات (بسبب غياب السيتوكينات T H 1). وبالتالي ، تضاعف L. الرئيسية وتقتل الفئران.

لذا فإن تطوير استجابة T H 1 ضروري للحماية ضد العدوى الكبيرة L.

المثال 2:

هناك شكلين رئيسيين للجذام (تسببه بكتيريا المتفطرة الجذامية) يسمى ، الجذام السلّي (شكل أقل عدوانية ، حيث يتم التحكم في العدوى بواسطة الضامة) والجذام الجذامي (شكل أكثر حدة من الجذام ، حيث تكون العدوى غير مضبوطة). يقترح أن تعزيز خلايا T H إلى T H 1 أو قد يكون مسؤولاً عن تطوير هذين الشكلين المتطرفين للجذام. تطوير استجابة T H 1 يحتوي على العدوى ويطور الشخص شكل الجذام tuberculoid. في حين أن تطوير الاستجابة يؤدي إلى عدم القدرة على جزء من البلاعم لقتل البكتيريا. وهذا يؤدي إلى نشر البكتيريا إلى أجزاء كثيرة من الجسم وتطور الجذام الجذاميني.

وبصرف النظر عن الإصابات المزمنة ، توجد استجابات بوساطة T H1 في أمراض المناعة الذاتية التجريبية. ربما تكون استجابات T H1 مسؤولة عن تلف الأنسجة في أمراض المناعة الذاتية التجريبية.

أنا. ردود T H 1 متورطة في سلالة فطرية من الفئران نود تطوير مرض السكري. هناك أدلة تشير إلى أن استجابات T H 2 في هذه الفئران قد تحميهم من مرض السكري. حقن IL-4 في الفئران NOD يمنع أو يؤخر ظهور مرض السكري. تم العثور على T T 2 الردود لتكون مهيمنة في أمراض الحساسية.

بالمقارنة مع إنتاج الخلايا التائية المستنسخة IFNγ ، تم عزل نسبة أعلى من مستنسخات الخلايا التائية المنتجة للولادة IL-4 من الدم المحيطي للمرضى الذين يعانون من الأمراض التأتمية من الجلد والرئة. ويعتقد أن السيتوكين IL-4 و IL-5 مسؤولان عن الفيزيولوجيا المرضية لهذه الحالات لأن IL-4 و IL-5 ينتجان زيادة في تخليق IgE وزيادة إنتاج اليوزينيات ، على التوالي.

أسفل تنظيم الاستجابات المناعية للخلايا تي:

بمجرد التخلص من المستضد ، فإن الوظيفة المستمرة للخلايا التائية المستجيب لم تعد مفيدة للمضيف.

آلية إنهاء وظيفة الخلية التائية غير معروفة بالكامل. CTLA-4 هو جزيء سطح T الخلية. ويعتقد أن CTLA-4 بمثابة منظم سلبي مهم لوظيفة الخلايا التائية.

وقد سبق أن أوضحنا أن جزيء B7 على APC يرتبط بجزيء CD28 على خلية T H وأن هذا الترابط يمثل إشارة تنشيطية مهمة للتنشيط T H. ومع ذلك ، يمكن لجزيء B7 على APC أيضًا الارتباط بجزيء T H آخر يسمى CTLA-4. ولكن ، B7 ملزمة مع CTLA- 4 على خلية T H يسبب تنظيم أسفل الخلية التنشيط T H.

يتم التعبير عن CD28 باستراحة الخلية T H ، في حين أن CTLA-4 غير موجود في استراحة خلية T H. يتم التعبير عن CTLA-4 على خلية T نشطة. أثناء الاستجابة المناعية ضد مولد الضد ، في البداية ، يتم تنشيط الخلية T H بواسطة ربط CD28 (على الخلية T) مع B7 (على APC). يعمل الارتباط CD28 مع B7 بمثابة إشارة تنشيطية مهمة لتنشيط الخلية T H.

بعد تنشيط الخلية T H ، تظهر جزيئات CTLA-4 على خلية T H المنشطة.

إذا كانت جزيئات CTLA-4 على خلية تنشيط T H ترتبط بالجزيئات B7 (على APC) ، يتم إرسال الإشارات السلبية إلى الخلية T H ، مما يؤدي إلى تنظيم لأسفل لتنشيط خلية T H. ومن ثم يقترح أن CTLA-4 بمثابة جزيء تنظيمي للخلية T H تنشيط (الشكل 12.8).

خلايا T مع γ / δ سلاسل ICR:

معظم الخلايا التائية في الدورة الدموية تعبر عن سلاسل ألفا و in في TCRs. لكن مجموعة فرعية صغيرة (أقل من 5٪) من الخلايا التائية الناضجة لا تعبر عن سلاسل α / in في TCR. بدلا من ذلك لديهم مختلف سلاسل إضافة الأمينية المعينة γ و δ. الأدوار الفسيولوجية للخلايا γ / is غير مؤكدة. تتعرف خلايا معينة من γ / δ T إلى مستضدات nonpeptide مشتقة من mycobacteria في المختبر ، وقد لوحظت زيادة كبيرة في عدد هذه الخلايا في مرضى السل والالتهابات الفطرية الأخرى.

appears و δ يبدو أن تجمعات الخلايا T هي مجموعة سكانية رئيسية في الجلد ، وظهارة معوية ، وظهارة في الجهاز التنفسي. قد يكون التوطين الانتقائي للخلايا T / δ T في هذه المواقع مرتبطًا بدورها في الحماية من الميكروبات التي تدخل هذه المواقع.

استعطال:

يتم التعبير عن جزيئات B7 بشكل جذري على الخلايا التغصنية. لكن الخلايا البلعمية والخلايا البائية تعبر عن جزيئات B7 بعد تنشيطها. تعتبر إشارة التنبيه المشترك (بين CD28 و B7) ضرورية للتنشيط وما يترتب عليه من انتشار وتفاضل في الخلايا التائية المستجيبة والخلايا T للذاكرة.

في حالة عدم وجود إشارة تنشيطية مشتركة (CD28 و B7) لا تتكاثر الخلية T على الرغم من الارتباط المركب لـ TCR و MHC-antigen. ويشار إلى هذه الحالة غير المستجيبة للخلية التائية باسم الحساسية. IL-2 ضروري لانتشار خلايا T. يؤدي عدم وجود إشارة التنبيه المشترك إلى إنتاج IL-2 منخفض جدًا وبالتالي لا يحدث تكاثر الخلايا التائية.

Figs 12.8A and B: Down regulation of activated T H cell.

(A) Resting T H cell expresses CD28 molecules on its surface. Binding of CD28 (on resting T H cell) with B7 (on APC) acts as an important co stimulatory signal for the activation of T H cell, and (B) The activated T H cell expresses molecules called CTLA- 4 on its surface. Binding between CTLA-4 (on activated T H cell) with B7 molecule (on APC) is believed to send negative signal into the T H cell, leading to the down regulation of T H cell activation

Suppressor T Lymphocytes:

Apart from helper and cytotoxic subpopulations of T cells, it is proposed that another subpopulation of T cells called suppressor T cell population also exists. Suppressor T cells are suggested to suppress the humoral and CMI responses. However, it is uncertain whether suppressor T cells really contribute a separate functional subpopulation of T cells.

T Lymphocyte Development in Thymus:

The term T cell maturation is used to denote the events within the thymus that lead to the co-ordinated expression of ICRs, co-receptors, growth factor receptors, and adhesion molecules on T cells. These events occur through interactions of T cells with thymic cells. Cytokines, especially IL-7 and thymic hormones are implicated in T cell maturation. The entire mechanisms behind the T cell maturation guided by thymic cells are not known.

Bone marrow releases progenitor T cells into the circulation. The progenitor T cells released from the bone marrow are not mature T cells. Further maturation of T cells occurs in an organ called thymus, situated in the superior mediastinum. The progenitor T cells released form bone marrow into the circulation migrates to the thymus. T cells in the thymus are also referred to as thymocytes.

Thymus is covered by a fibrous capsule from which fibrous bands (trabeculae) penetrate and divide the parenchyma of the thymus into a number of lobules. Histologically each lobule has two distinct regions, the cortex or peripheral region and medulla or central region. The cortex is further divided into an outermost (or subcapsular) cortex and inner (or deeper) cortex (Figure 5.2). The anatomic divisions mentioned above correspond to functionally distinct microenvironments, which support specific phases of thymocyte maturation.

The thymic epithelial cells in the cortex of the thymus have long (about 25 µm) cytoplasmic processes and hence they are known as dendritic epithelial cells. The dendritic epithelial cells interact with the thymocytes and guide the thymocyte differentiation into mature T cells. The thymocyte-dendritic epithelial cell interaction results in the formation of cell complexes called lymphoepithelial complexes. The lymphoepithelial complexes are also called as nurse cells. The thymic nurse cells are composed of a dendritic epithelial cell that has internalized 20 to 40 thymocytes by emperipolesis.

During its stay in the thymus, T cell receptor (TCR) gene rearrangement occurs in the thymocyte.

There are two main purposes behind the TCR-gene rearrangement:

1. TCR (transcribed by rearranged TCR gene) of a T cell should bind to self-MHC molecules [because the TCR recognizes antigen presented in association with self- MHC molecule only]. Differentiating thymocytes capable of binding to self-MHC molecules are allowed to live by a process known as positive selection of thymocytes.

2. The TCRs shouldn't bind to self-peptides of the host. If the TCR binds to a self-peptide, the host tissue itself will be destroyed [a condition known as autoimmunity]. Differentiating thymocyte whose TCR has a high-affinity for self-MHC molecule is eliminated through a process known as negative selection of thymocytes.

Thymus is divided into three anatomical regions, the subcapsular region, the cortical region, and the medullary region. The progenitor T cells from bone marrow enter the thymus and migrate to the subcapsular region. The T cell development starts in the subcapsular region. As the thymocytes differentiate, they move from subcapsular region to cortex region, and then to medullary region.

The progenitor T cells released from the bone marrow are immature T cells. The progenitor T cells do not express CD4, CD8, or TCR molecules on their surface. During their stay in thymus, the thymocytes progress through a series of differentiation stages.

Since the progenitor T cells entering the thymus lack CD4 and CD8 molecules they are called double-negative (CD4 + CD8 ) thymocytes. The double-negative T cells differentiate and begin to express both CD4 and CD8 molecules on their surface. The thymocytes at this stage expressing both CD4 and CD8 molecules are called double-positive (CD4 + CD8 + ) thymocytes (Fig. 12.1). The double-positive thymocytes also express α and β chains of TCRs.

Positive Selection of Thymocytes:

The T cell can bind to antigen only when the antigen is presented by self-MHC molecule on APC (self-MHC restriction). During their stay in the thymus, TCR- gene rearrangement occurs in the thymocytes. If the TCR-gene rearrangement in a thymocyte results in the formation of TCR, which can bind to self-MHC molecule, such thymocyte is allowed to progress further.

Whereas, a thymocyte whose TCR is unable to bind to self-MHC molecule is eliminated (because such a thymocyte cannot bind to antigen presented by the APC, and hence is of no use to the host). The thymus allows the progression of thymocytes whose TCRs are capable of binding to self-MHC molecules by a process known as positive selection of thymocytes.

1. A double-positive thymocyte whose TCR binds to self- MHC class 1 molecule on the thymic epithelial cell receives a maturation signal and a survival signal; and the cell undergoes a positive selection. Consequently, the cell stops expressing CD4 molecules and express only CDS molecules. The cell becomes a single- positive (CD8 + ) thymocyte.

2. Another double-positive thymocyte whose TCR binds to self-MHC class II molecule on thymic epithelial cell receives a maturation signal and a survival signal; and the cell undergoes a positive selection. Consequently, the thymocyte stops expressing CDS molecules and express only CD4 molecules. The cell becomes a single-positive (CD4 + ) thymocyte.

3. Double-positive thymocytes that's TCRs are unable to bind to either self-MHC class I molecule or self- MHC class II molecule don't receive any surviving signals and they die by apoptosis.

Negative Selection of Thymocytes:

T cell differentiation should produce T cells, which should react with foreign antigens, but not self-antigens (If T cells capable of binding to self-antigens are released as mature T cells, they will react with self-antigens and destroy host cells). The purpose of deleting T cells capable of reacting with self-antigens is believed to be achieved through the negative selection of thymocytes.

The details of negative selection are not completely understood. In the medulla of thymus, the positively selected thymocytes interact with the self-MHC class I and class II molecules present on the surface of dendritic cells and macrophages. Some of the positively selected thymocytes have low-affinity TCRs for self-antigens presented by self-MHC molecules; while others have high-affinity TCRs for self-antigens presented by self- MHC molecules.

Thymocytes bearing high-affinity TCRs for self-antigens presented by self-MHC molecules die by apoptosis. Whereas, thymocytes that are capable of reacting with self-MHC molecule plus foreign antigen are allowed to differentiate further to attain maturity. Single-positive (CD4 + CD8 or CD4 CD8 + ) T cells are released into the circulation as mature T cells.

In spite of intense research, there are many questions yet to be answered with respect to the positive and negative selection of T lymphocytes in the thymus.

Superantigens and T cell Activation:

Activation of T H cell occurs when the antigen is presented in association with MHC class II molecule by the APC to the T H cell. Usually, antigens cannot activate T H cells unless the antigen is presented by the APCs. However, there are some antigens (such as bacterial toxins and retroviral proteins) that can activate T H lymphocytes without being processed and presented by APCs and such antigens are called superantigens.

The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. From outside the cells, the superantigen binds the MHC class II molecule of the APC and the p chain of TCR; and the superantigen acts as a 'clamp' between these two cells (Fig. 12.9). This binding leads to the activation of T H cell.

Upon exposure of the host to superantigens, enormous number T H cells are activated as described above. Activation of enormous number of T H cells results in sudden release of large amounts of cytokines from activated T H cells. Sudden release of large amounts of cytokines is injurious to the host and causes many severe clinical symptoms (such as toxic shock syndrome or food poisoning by Staphylococcus aureus enterotoxin).

Toxic shock syndrome (TSS):

In 1980s, toxic shock syndrome (wherein, the patient develops sudden skin rash, fever, hypotension and even death) became epidemic among young, primarily white woman during menstruation. A strong correlation between TSS and recovery of Staphylococcus aureus from vaginal cultures of affected persons was found. Most of the isolated S. aureus produced a toxin called toxic shock syndrome toxin-1.

This toxin acts as a superantigen and activates massive number of T H cells leading to sudden release of large amounts of cytokines. The sudden release of large amounts of cytokines is responsible for the symptoms. Epidemiologically, TSS was associated with the use of certain brands of hyperabsorbent tampons during menstruation. Public education and removal of such tampons from market has resulted in marked decrease in TSS incidence.

Fig. 12.9: T H cell activation by super antigen.

The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. The super antigen lies outside the T H cell and APC and binds these two ceils. Like a clamp, super antigen binds to the β chain of TCR and the MHC class II molecule on APC. This binding leads to the activation of T H cell resulting in the release of large quantities of cytokines. The sudden release of large quantities of cytokines by numerous T H cells is responsible for the clinical condition

Superantigens do not bind to the anti-genbinding site of Vβ chain of TCR, which is specific for a particular antigen only. But super antigens bind to β chain outside the variable region. Since super antigens bind outside the TCR-antigen binding cleft, any T H cell expressing a particular Vβ sequence will be activated by a super- antigen. Hence a super antigen can bind to a significant percentage (about 5%) of the total T H population in a host. Consequently massive amounts of cytokines are released leading to systemic toxicity.