الخلايا القاتلة الطبيعية (NK): ملاحظات مفيدة على الخلايا القاتلة الطبيعية (NK)
تم اكتشاف الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) عن طريق الخطأ خلال تجارب على نشاط في المختبر من خلايا T الفئران على الخلايا السرطانية.
في تلك التجارب تم استخدام الخلايا التائية من الفئران مع الورم والخلايا التائية من الفئران العادية دون ورم. وقد تفاجأ الباحثون أن الخلايا التائية من الفئران العادية لها أيضًا نشاطًا كبيرًا ضد الخلايا السرطانية. تم تسمية هذه الخلايا الليمفاوية بخلايا قاتلة طبيعية (NK).
خلية NK هي خلية ليمفاوية حبيبية كبيرة وتمثل 15 في المائة من الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطية. مشتق من الخلايا القاتلة للدم الخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظام. لكن نسبهم غير مؤكد. هناك بعض التشابه بين الخلايا NK والخلايا التائية.
ومع ذلك ، هناك بعض الاختلافات المهمة بين خلايا NK والخلايا T:
أنا. لا تتطلب الخلايا القاتلة الطبيعية التوتة لتنميتها.
ثانيا. معظم الخلايا NK تعبر عن جزيئات CD16 و CD56 على سطحها. لا تحتوي خلايا NK على جزيئات CDS ، بينما الخلايا التائية CD3 هي + CD3. وبالتالي ، يعمل تحليل CD3 و CD16 و CD56 على تمييز خلايا NK من الخلايا التائية. (خلايا NK هي CD3 - وعادة CD16 + ، CD56 + ، الخلايا التائية هي CD3 + وعادة CD16 - ، CD56 - ).
ثالثا. تستطيع الخلايا القاتلة الطبيعية أن تستشعر بعض الخلايا السرطانية والخلايا المصابة بالفيروس في المختبر. مثل الخلايا التائية cytolytic (CTLs) ، تحتوي خلايا NK على حبيبات السيتوبلازم تحتوي على perforins و granzymes ، والتي تقتل الخلايا المستهدفة. ولكن هناك اختلافات بين خلايا NK و CTLs فيما يتعلق بقتل الخلية المستهدفة.
لا يتطلب نشاط خلية NK أي تعرض سابق للمضادات. حيث تتطلب CTLs توعية مسبقة للمستضد.
وعلاوة على ذلك ، قد تعمل خلايا NK ضد أي ورم أو خلية مصابة بالفيروس (أي أن نشاط الخلايا NK هو غير محدد). في حين أن CTLs تعمل فقط على المستضدات التي تم تنشيطها (أي أن CTLs هو نشاط معين).
آلية قتل الخلية المستهدفة من قبل خلايا NK:
1. الخلايا القاتلة الطبيعية تقتل الخلايا السرطانية والفيروسات المصابة بالفيروس من خلال عملية مشابهة لتلك الموجودة في CTLs. مثل حبيبات كلوريد الفينيل ، حبيبات الخلايا القاتلة الطبيعية تحتوي أيضا على granzymes و perforin. بعد التمسك بالخلايا المستهدفة ، تقوم الخلايا NK بتحرير الجرانزيمات و perforins. يُعتقد أن الجرزيماز والخرافات توسطان في قتل الخلايا المستهدفة بطريقة مشابهة لتلك التي تحدث في CTLs (الشكل 12-5). ومع ذلك ، هناك اختلافات بين خلية NK و CTL فيما يتعلق بقتل الخلية المستهدف.
أنا. لا تتطلب خلايا الـ NK الـ APCs لتقديم المستضدات لها (في حين تتطلب CTL عرض المستضدات بواسطة جزيئات MHC من الصنف I). آلية التعرف على مستضد الخلية الهدف بواسطة خلية NK غير معروفة بعد.
ثانيا. لا تحتوي خلايا NK على مستقبلات المستضدات على غشائها الخلوي (في حين أن CTLs لها TCRs ، التي ترتبط بمستضدات معينة).
ثالثا. لا تقوم الخلايا القاتلة الطبيعية بتطوير الذاكرة المناعية (في حين تقوم الخلايا المحركة الفعالة بتطوير الذاكرة المناعية وإنتاج ذاكرة CTLs).
2. يمكن أن تقتل الخلايا القاتلة الطبيعية أيضًا الخلايا المستهدفة المغلفة بالأجسام المضادة من خلال آلية الخلية السمية الخلوية التي تعتمد على الأجسام المضادة (ADCC).
تعمل جزيئات CD16 على خلايا NK كمستقبلات لمنطقة Fc من الأجسام المضادة. ترتبط خلية NK بمركب antigen- antibody خلال جزيء CD16.
↓
يبدأ ارتباط منطقة Fc للجسم المضاد بـ CD16 بنشاط خلايا NK (الشكل 9.9).
↓
تفرز الخلية NK المواد الليثية على الخلية المستهدفة. تعمل المواد الليثية المنطلقة من خلايا NK على الخلية الحاملة للمستضد وتدمر الخلية. بما أن الخلايا القاتلة يمكن أن تعمل بشكل تلقائي على أي مستضد وأنها لا تتطلب تحسسًا سابقًا مع المستضدات (ومن هنا اسم خلايا NK) ، فمن المرجح أن تكون خلايا NK واحدة من اللاعبين المهمين للاستجابات المناعية الفطرية. تعمل خلايا NK كخط دفاع أمامي قبل تطوير خلايا B وخلايا T معينة ضد مستضد معين.
تحدث العدوى الفيروسية المتكررة في الأشخاص الذين يعانون من نقص الخلايا الكربونية الانتقائية. لذا يبدو أن خلايا NK تلعب دورًا وقائيًا كبيرًا ضد الالتهابات الفيروسية. قد تلعب خلايا NK أيضًا دورًا هامًا في الدفاع ضد الالتهابات البكتيرية والطفيلية.
تهاجم خلايا NK الخلايا السرطانية ، الخلايا الأجنبية المزروعة ، والخلايا المصابة بالفيروس. لكن جزيئات سطح الخلية على الورم والخلايا المصابة بالفيروس ، والتي يتم التعرف عليها من قبل الخلايا القاتلة الطبيعية ، ليست معروفة بعد.
تنتج خلايا NK المنشطة العديد من السيتوكينات مثل IFNγ و TNFα. يمكن IFNγ يفرز من قبل خلايا NK زيادة استجابات CMI من البلاعم تنشيط. أكثر من IFNγ التي تفرزها خلايا NK يمكن أن تساعد في توجيه خلايا T H نحو استجابة T H 1.
المناعة الخلوية:
لا تدخل الأجسام المضادة في خلية حية وتهاجم الميكروبات داخل الخلايا. لذا فإن الاستجابة المناعية الخلطية ليست فعالة ضد الميكروبات التي تعيش داخل الخلية المضيفة. يتم توسط الكشف عن الميكروبات داخل الخلايا والقضاء عليها من خلال استجابات المناعة الخلوية (CMI).
تقوم خلايا CD8 + T C بالتعرف على الميكروبات داخل الخلايا والقضاء عليها. ومع ذلك ، فإن تنشيط وأداء خلايا CD8 + T يحتاج إلى مساعدة من خلايا CD4 + T H. ومن ثم فإن استجابة CMI الفعالة تحتاج إلى كل من T H و T C cells.
متلازمة دي جورج:
متلازمة DiGeorge هي اضطراب عوز خلقي خلقي ، حيث يولد الطفل دون التوتة. وبالتالي ، فإن الخلايا التائية تتوسط الاستجابات المناعية غائبة. يعاني الطفل من هجمات متكررة من الالتهابات الفيروسية والبكتيرية والفطرية داخل الخلايا. لكن الطفل قادر على التعامل مع الالتهابات البكتيرية خارج الخلية (لأنه يتم تناولها من قبل الأجسام المضادة).
في متلازمة DiGeorge الأطفال ، حتى اللقاح الفيروسي الموهن يمكن أن يسبب عدوى تهدد الحياة. يؤكد هذا الاضطراب على حاجة الخلايا التائية للعمل ضد الميكروبات داخل الخلايا. كما تتعرف استجابات CMI على الخلايا والخلايا السرطانية في الجسم المزروع والقضاء عليها.
TCR Genes Organization و TCR Production:
إن مستقبلات الخلايا التائية TCRs موجودة دائمًا كمستقبلات غشائية مرتبطة ، ولا يتم إفراز TCRs كجزيئات مجانية بواسطة الخلايا التائية. (في حين أن الغلوبولين المناعي موجود في شكلين ؛ فالمقابر توجد كأشكال مرتبطة بغشاء ولا يرتبط الجلوبيولين المناعي المخفي بسطح الخلية البائية).
هناك شكلين من TCRs أعرب على سطح الخلايا التائية ، αβ TCRs و γδ TCRs. تحتوي الخلية AT إما على TCRs أو y8 TCRs فقط. يتم ترميز سلاسل α ، β ، γ ، و δ polypeptides من TCRs بواسطة أربع عائلات TCR متعددة الجينات. إن عائلة الجينات المتعددة من أجل α ، β ، γ و δ ، إعادة ترتيب الجينوم من DNA TCR ، وإنتاج polypptides TCR بشكل عام تشبه تنظيم جينات الغلوبولين المناعي وإنتاج الغلوبولين المناعي.
أنا. يشبه إعادة ترتيب الحمض النووي لـ DNA من جينات TCR عملية إعادة ترتيب الحمض النووي لـ DNA من الجينات المناعية.
ثانيا. تحتوي متواليات إشارة heptamer المحفوظة و nonomer (RSSs) التي تحتوي إما على 12 spp (1-turn) bp أو (bp) (ثنائية الدورية) على فواصل كل جزء V ، D ، و J في DNA خط TCR.
ثالثا. يتم ترميز السلسلة TCR α (مثل سلسلة الضوء المناعي) بواسطة جينات V و J و C. يتم ترميز السلسلة of TCR بواسطة مقاطع جينات V و D و J و C.
د. تتبع ترتيبات إعادة ترتيب الجينات TCRs قاعدة الانضمام ذات المنعطف الواحد / المنعطفين في عمليات إعادة ترتيب الجينات المناعية.
تعبّر الخلايا التائية أيضًا عن إعادة تنشيط جينات تنشيط RAG-1 و RAG-2. يتعرف إنزيم recombinase RAG-l / RAG-2 على إشارات التعرف على heptamer و nonamer ويقوم بتحفيز VJ و VDJ أثناء عملية إعادة ترتيب الجين TCR بآليات مشابهة للحذف أو الانكسار تحدث أثناء إعادة ترتيب الجينات المناعية.
يحتوي البولي ببتيد سلسلة TCR α على منطقة Vα (متغير) ومنطقة Cα (ثابتة). وبالمثل ، تحتوي سلسلة TCR على مناطق Vβ و Cβ. ترتبط السلاسل α و by بسندات disulfide.
سلسلة TCR α سلسلة Multigene Family و TCR α سلسلة إنتاج ببتيد:
تتألف عائلة جينات TCR α من السلسلة في الكروموسوم 14 من 100Vα و 50Jα من أجزاء الجينات وقطعة Cα واحدة. (إحدى السمات الفريدة لـ TCR هي عائلة الجينات المتسلسلة هي أن شرائح جينات عائلة TCR are تقع بين قطع الجينات Vα و Jα لعائلة جينات السلسلة TCR α).
أي جزء من الجين Vα ينضم مع أي جزء من الجين Jα (الانضمام VJ). ثم يتم إزالة المقاطع المتداخلة.
↓
يتم نسخ V α J α C α المعاد ترتيبه بواسطة إنزيم polymerase RNA لإنتاج نسخة أساسية من الرنا.
↓
تقوم إنزيمات معالجة الحمض النووي الريبي (RNA) بإزالة الإنترونات في النسخة الأولية من الرنا (RNA) ، وتنتهي mRNA الناتجة TCR α من النواة إلى السيتوبلازم.
↓
يتم ترجمة الحمض النووي الريبوزي بواسطة الريبوسومات إلى عديد ببتيد سلسلة TCR α.
↓
تقوم تسلسلات القائد بتوجيه سلسلة الببتيد إلى الشبكة الإندوبلازمية الخام (RER). بعد ذلك ، يتم تشريح الأحماض الأمينية لتسلسل القائد ويتم تشكيل TCR النهائي سلسلة ببتيد سلسلة.
TCR β سلسلة عائلة متعددة الجينات و TCR β سلسلة إنتاج ببتيد:
تمتلك عائلة الجينات متعددة الجينات TCR mouse سلسلة في الكروموسوم 7 20 إلى 30 جزءًا من الجين V و 2 مكررين متطابقين تقريبًا من المقاطع D و J و C. (يتألف كل تكرار من مقطع D β واحد ، أو 6 أو 7 J شرائح ، وجزء C-gene واحد.
عملية إعادة ترتيب الجين TCR β تشبه إعادة ترتيب السلسلة الثقيلة مناعي الجلوبيولين. يحدث الانضمام الأول D β و J ((انضمام DJ) (الشكل 12.10).
ثم تنضم D β J with مع V β واحدة لتشكيل وحدة V β D β J β (انضمام VDJ).
↓
يتم نسخ وحدة V β D β J β C by بواسطة إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي وينتج نسخ الرنا الأساسي. تعمل إنزيمات معالجة الحمض النووي الريبي على إزالة الإنترونات في النسخة الأولية من الرنا (RNA) وترسل mRNA الناتجة TCR إلى النواة وتدخل في السيتوبلازم.
↓
تلتصق ريبوسوم مع mRNA وترجمته إلى سلسلة البولي ببتيد TCR.
↓
تقوم تسلسلات القائد بتوجيه عديد ببتيد TCR into إلى RER. في وقت لاحق ، يتم تشريح تسلسل القائد ويتم إنشاء polypptide TCR final سلسلة نهائية.
↓
تنتقل السلاسل TCR α و to إلى جهاز Golولجي ثم إلى حويصلات السكرتير. يندمج غشاء الحويصلة الأمين مع غشاء الخلية التائية ، وبالتالي ، يتم التعبير عن TCRs على الجانب الخارجي للخلية T. يتم التعبير عن السلاسل TCR α و as على أنها مغاير مغاير للكبريتيد على غشاء الخلية التائية.
جيل من التنوع TCR:
كما تعمل عدة آليات (كما وجدت في تكوين تنوع المناعة المناعية) لتوليد أعداد هائلة من TCRs للتعرف على مستضدات مختلفة.
أنا. الاندماج التوليفي لـ VJ (في سلسلة α) و VDJ (في سلسلة)) يولد عددًا كبيرًا من توليفات جينية عشوائية.
ثانيا. مرونة التقاطع.
ثالثا. إضافة P-nucleotide.
د. إضافة N-nucleotide.
v. ارتباط اندماجي لسلاسل α و or أو سلاسل y و δ.
إن التحور الجسدي لجنين الجلوبيولين المناعي هو إحدى الآليات التي تضيف التنوع إلى جيل من الجلوبيولينات المناعية. لكن الطفرة الجسدية لا تحدث في جينات TCR المعاد ترتيبها. أيا كان ترتيب إعادة ترتيب الحمض النووي الذي حدث أثناء نضج الخلايا التائية في الغدة الصعترية يستمر بعد ذلك. (إذا حدثت الطفرات الجسدية ل TCRs في الخلايا T الناضجة ، يمكن أن تولد خلايا T تفاعلية تلقائية في المحيط الخارجي ، مما قد يؤدي إلى هجوم المناعة الذاتية على المستضدات الذاتية للمضيف).
