إدارة التهاب الكبد B (HBV)

إدارة التهاب الكبد- B بواسطة Shreeram Agarwal!

تقدم هذه المقالة لمحة عامة عن إدارة التهاب الكبد B (HBV).

المقدمة:

تعد عدوى فيروس التهاب الكبد البائي (HBV) وعواقبه مشكلات عالمية ، لا سيما في جنوب شرق آسيا ، حيث يعاني 5-10 في المائة من السكان من المستضدات السطحية من التهاب الكبد B (HbsAg) و 30-80 في المائة من مرضى أمراض الكبد المزمنة. يمكن أن يعزى إلى عدوى الالتهاب الكبدي الوبائي المزمن.

في العقود الماضية ، تم تعلم الكثير عن تكرار فيروس الورم الحليمي البشري والتاريخ الطبيعي والتأثير المناعي للعدوى المزمنة. على الرغم من أن الفهم الأفضل لهذه المشكلات أمر مهم للغاية لإيجاد علاج أفضل ، إلا أن معالجة العدوى المزمنة بفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي باءت بالفشل لأن الإنترفيرون فقط أظهر بعض الفعالية ، وحتى هذا لم يكن مرضيا.

في الآونة الأخيرة ، دخلت مجموعة من العوامل التي يحتمل أن تكون فعالة مع آليات عمل مختلفة تجارب سريرية أو حتى ممارسة سريرية وتم اكتساب خبرة كبيرة في استخدام هذه العوامل. يبدو من المرجح جدا أننا انتقلنا من عصر الإنترفيرون (IFN) ، إلى الأمام إلى عصر نظائر النيوكليوسيد.

وبناءً على فهم أفضل للتاريخ الطبيعي والتأثير والبيولوجيا الجزيئية للعدوى المزمنة بفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي ، فضلاً عن الخبرة التراكمية للعوامل العلاجية مع آليات عمل مختلفة ، يبدو الآن من الممكن الإجابة عن الأسئلة التالية:

1. أي مريض يجب أن يعالج؟

2. ما هي الأدوية أو الإستراتيجيات التي ستكون أكثر فاعلية للمرضى قيد الدراسة؟

3. كيف ينبغي ذكر المرضى؟

4. ما هي الفوائد التي يمكن أن يتوقعها المرضى من مثل هذه العلاجات؟

5. متى تتوقف عن العلاج؟

6. ما هو الخيار المستقبلي المتوقع في القرن الواحد والعشرين؟

أفضل طريقة للإدارة السريرية للإصابة بفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي المزمن هي الفهم للتاريخ الطبيعي للمرض. يمكن تقسيم التاريخ الطبيعي للعدوى HBV الكروماتية إلى ثلاث مراحل: مرحلة تحمل المناعة عالية التكرار أو viremic "تليها مرحلة إزالة المناعة ومن ثم" المكان المتبقي "المنخفض.

يتميز المسار الكيميائي للعدوى HBV المزمنة بسلسلة من التفاقم والخسائر خلال "مرحلة إزالة المناعة" ، والتي قد تؤدي إلى انهيار الكبد ، تطور مرض الكبد ، تطور تليف الكبد وسرطان الخلايا الكبدية (HCC). من المهم للغاية وقف تكاثر فيروس التهاب الكبد الفيروسي في أقرب وقت ممكن للحد من العدوى ، وتحسين الإصابات الكبدية ، ومنع التقدم إلى تليف الكبد ومن ثم إطالة البقاء على قيد الحياة.

لمن تعامل:

يمكن تقسيم المرضى الذين يعانون من عدوى الالتهاب الكبدي الوبائي المزمن إلى أربع مجموعات فرعية:

(1) HBeAg + ve، Elevated ALT

(2) HBeAg + ve ، عادي ALT

(3) HBeAg (ve، Elevated ALT

(4) HBeAg (ve ، عادي ALT

(ط) المجموعة 1:

المرضى في هذه المجموعة لديهم فيروس في حالة تكرارية (HbeAg + ve ، HBV-DNA + ve) وآليات المناعة المضيفة تحاول أيضًا إزالة الفيروس (ارتفاع ALT نتيجة لنخر الخلايا الكبدية الناجم عن الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا). هؤلاء المرضى تشكل المجموعة مع أفضل معدلات الاستجابة للعلاج.

(2) المجموعة 2:

هذه المجموعة من المرضى في مرحلة تحمل المناعة وتتميز ب HBeAg + ve ، وعيار HBV-DNA العالي ولا استجابة مناعية. لا ينصح مضاد للفيروسات في المرضى إيجابي HbsAg مع ALT المصل الطبيعي ، وعادة ما يستجيب هؤلاء المرضى بشكل سيئ للعلاج والمتابعة على المدى الطويل قد تكون أكثر حميدة ثم أولئك الذين يعانون من ALT الخادم المرتفع.

انخفاض معدل الاستجابة إلى IFN عن التقارير الواردة من البلدان الآسيوية هو أن هذه المجموعة تشكل نسبة كبيرة من المرضى الذين يعانون من عدوى مزمنة بفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي. وقد تم استخدام فتيلة الستيرويد مع المبرر المنطقي بأن الستيرويدات ستزيد من تكاثر الفيروس وعند الانسحاب سيكون هناك استجابة مناعية معززة للمضيف ، والتي ستقوم بإزالة الفيروس.

على أساس البيانات المتوفرة ، لا يوصى باستخدام فتيلة الستيرويد متبوعة بـ IFN. أفضل طريقة هي اتباع هؤلاء المرضى بتكرار تقديرات ALT والتعامل مع مستويات ALT التي تظهر ارتفاعًا. في الآونة الأخيرة ، تم استخدام فتيلة الستيرويدات بالاشتراك مع اللاميفودين. "وقد لوحظ الارتداد السريري مع ALT على مدى 5 مرات (الحد الأعلى من المعدل الطبيعي) في 20 مريضا (67 ٪) ، ومن هؤلاء 20 ، 12 (60 ٪) أظهرت استجابة كاملة. لكن التأكيد على فائدة هذا النهج من خلال التجارب المعشاة ذات الشواهد هو مطلوب.

(3) المجموعة 3:

تشير سلبية HBeAg إلى حالة فيروسية غير متكررة ولكن ارتفاع ALT يشير إلى النخر النشط والنشاط الالتهابي. إذا تم استبعاد الأسباب الأخرى للالتهاب الكبدي الحاد (التهاب الكبد الفيروسي المركب A أو E ، والمخدرات ، والكحول وما إلى ذلك) ، فإن هذه الحالة تشير إلى العدوى مع المسوخات الأساسية / الأساسية حيث يفقد الفيروس قدرته على إفراز HbeAg ولكن HBV-DNA يجب أن يكون موجودًا في التتر. لذلك ، يتم الإشارة إلى العلاج إذا كان المرضى قد ارتفع ALT و HBV-DNA في التتر المرتفع.

(4) المجموعة 4:

من المحتمل أن يكون لدى المرضى في هذه المجموعة فيروس مدمج في الجينوم المضيف دون أي تكرار ، لذلك فإن المريض هو HBeAg سلبي ولديه ALT طبيعي. هذه المجموعة الفرعية لا تتطلب أي علاج مضاد للفيروسات.

مضاد للفيروسات Monotheraphy في التهاب الكبد المزمن:

تمت دراسة الإنترفيرون-ألف (IFN-α) على نطاق واسع في التحليل التلوي الذي شمل 15 دراسة عشوائية مضبوطة مع ما مجموعه 837 من ناقلات الكبد HBV المزمنة (HBsAg و HbeAg إيجابية ، وخزعة التهاب الكبد المزمن المثبتة) ، تم العثور على IFN-α لتكون فعالة في إنهاء تكرار الفيروسية.

وارتبط IFN-α مع فقدان أكبر بكثير من الحمض النووي HBV (37 مقابل 17 ٪) ، HbeAg (33 مقابل 12 ٪) و HBsAg (7.8 مقابل 1.8 ٪) في المرضى الذين تمت معالجتهم مقارنة مع الضوابط. استبعد التحليل التلوي الدراسات التي شملت الأطفال والمرضى الذين كانوا مصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي D أو المرضى الذين كانوا في الغالب موجبة لمكافحة HBe. يجب إجراء الفحوصات المصلية لـ HBsAg و HbeAg و HBV-DNA في بداية العلاج ونهاية العلاج وبعد ستة أشهر. بالإضافة إلى ذلك ، ينبغي قياس مستويات الأمينين (ALT و AST) في مصل الدم لمدة أسبوعين إلى أربعة أسابيع.

عادة ما يسبق فقدان HBV-DNA زيادة في نشاط Alanine aminotransferase (ALT) المصل ، والذي يعتقد أنه ناتج عن IFN-α المستحث ، نخر تكاثر خلايا الكبد. حدث هذا التوهج ، الذي تم تعريفه على أنه زيادة أكبر بـ 2 أضعاف في ALT ، بشكل أكثر شيوعًا في المستجيبين (63٪) منه في غير المستجيبين (27٪).

قد لا يصبح HBeAg غير قابل للكشف لأشهر و HBsAg لسنوات. إن الآثار الجانبية لـ IFN-α تكاد تكون شاملة وتتطلب تخفيض الجرعة في 5 إلى 10 في المائة من المرضى. النظام الموصى به لـ IFN-α هو إما 5 ملايين وحدة يوميًا أو 10 مليون وحدة مرتين أسبوعيًا ، يتم إعطاؤه تحت الجلد لمدة أربعة أشهر.

إن السمات التي تتنبأ بشكل أفضل بالاستجابة المفيدة هي: ALT المصل العالي ، و HBV-DNA المصل المنخفض (<100 بيكوغرام / مل) ، وعلم الأنسجة من التهاب الكبد النشط ، وفترة قصيرة من المرض قبل العلاج ، ونوع البرية (فيروس HbeAg) ، والعمر الأكبر في العدوى وغياب مناعة المناعة.

نظائر النيوكليوزيد:

وحتى وقت قريب ، كان IFN-a هو العامل الوحيد المتاح له فائدة سريرية ، إلا أنه لم يحقق تأثيرًا سريريًا كبيرًا بسبب انخفاض معدل الاستجابة ، والتأثيرات الجانبية للحد من الجرعة والمخاوف المتعلقة بالسلامة. وهو أيضا علاج مكلفة نسبيا. تغيرت هذه النظرة القاتمة في السنوات الأخيرة حيث تم العثور على عدد من العوامل المضادة للفيروسات لقمع تكرار HBV. يوجد عدد من نظائر النيوكليوسيد والنوكليوتيد في مراحل مختلفة من التجارب السريرية لتحديد مدى فعاليتها وسلامة بياناتها (الجدول 1).

اميفودين:

هذا هو نظير النوكليوزيد الأكثر دراسة على نطاق واسع. هو اختراق علاجي كبير ومسجل في العديد من البلدان لعلاج التهاب الكبد المزمن B. Lamivudine ، (2′-deoxy-3′-thiacytidine) ، له تأثيرات مثبطة قوية على تكرار HBV.

وهو يعمل بمثابة أداة إنهاء السلسلة من خلال تثبيط تناسق الدنا الفيروسي المعتمد على الحمض النووي وأنشطة DNA-polymerase المعتمد على الحمض النووي الريبي (الانعكاس العكسي). وهو مثبط ضعيف نسبيًا من polymerases دنا الخلية المضيفة ، وبالتالي لا يؤثر على دوران الخلية المضيفة.

لاميفودين 100 ملغ يوميا يؤدي إلى تثبيط HBV المستمر ومعدلات HBV-DNA في المصل يصبح غير قابل للكشف في غالبية المرضى الذين عولجوا مع في 4 إلى 8 أسابيع. لكن معظم المرضى يعانون من الانتكاس في viremia حتى بعد 1 أو 2 سنوات من العلاج. يظل التحويل المجهري الكامل HBeAg (أي فقدان HbeAg ، ظهور HBE ومكافحة HBV-DNA غير قابل للكشف) نقطة النهاية العلاجية الهامة لـ HbeAg التهاب الكبد الكروي الإيجابي B.

في اثنين من التجارب التي تسيطر عليها placebos ، 1 سنة من lamivudine في HbeAg الإيجابية التي تحققت 16 و 17 في المائة HBAG التحويلات المصلية مقارنة مع 4 و 6 في المائة ، على التوالي ، في مجموعات الغفل. ويزداد معدل التحويل المصلي تدريجياً مع مدة العلاج من 16 في المائة في السنة إلى 27 في المائة في سنتين إلى 40 في المائة في نهاية 3 سنوات. ولكن في الوقت نفسه ، يستمر ظهور المتغيرات المقاومة للأدوية YMDD في الزيادة من 15 في المائة في السنة إلى 49 في المائة في 3 سنوات.

يشار إلى ظهور المتغيرات المقاومة YMDD- المخدرات إما عن طريق ارتفاع مستويات ALT أو ارتفاع في مستويات HBV-DNA في المرضى الذين تم تطبيع مستويات ALT و HBV-DNA أصبح سلبيا على علاج اللاميفودين. تعتبر طافرة YMDD غير فعالة مقارنةً بالفيروس من النوع البري ومن المتوقع أن تسبب مرضاً أقل حدة من النوع البري ، ولكنها بالتأكيد ليست عدوى حميدة.

في الوقت الحاضر فإن النصيحة هي الاستمرار في اللاميفودين بعد ظهور متغيرات YMDD لتجنب ظهور النمط البري من النمط HBV والذي من المفترض أن يسبب مرضًا أكثر حدة. هناك حاجة إلى حل للمرضى الذين يعانون من التهاب الكبد بسبب المتغيرات. يكون التحويل المصلي لـ HbeAg دائمًا ويتم تحسينه عندما يرتفع ALT. هناك تحسن كبير في التهاب النخر ، وتطور التليف والتقدم إلى تليف الكبد مع علاج اللاميفودين. وقد أظهرت أيضا الفوائد السريرية في علاج المرضى السلبي HbeAg.

Famciclovir:

Famciclovir (FCV) هو نظير نوكليوزيد آخر ، والذي تمت دراسته على نطاق واسع. تم الانتهاء من تجربتين سريريتين للتحكم الوهمي متعدد المراكز من المرحلة الثالثة لمرضى إيجابيي HBeAg. لسوء الحظ ، لم يؤدِ عام واحد من العلاج بـ 500 ملغ من الـ FCV إلى تحوُّل كبير في مصل HbeAg أو تطبيع ALT المصل عند مقارنته بمجموعة الدواء الوهمي. يرتبط الاستخدام طويل المدى لـ FCV أيضًا بظهور متغيرات تظهر مقاومة عبر الأدوية مع LAM. قد يكون لـ Famciclovir دور معين في حالات سريرية محددة ، ولكن ليس كعلاج أحادي السطر الأول لمرض التهاب الكبد B.

Adefovir (Dipivoxil):

وهو نظير نوكليوزيد عن طريق الفم مع نشاط في المختبر ضد كل من النوع البري و YMDD متحولة HBV. العيب الرئيسي للدواء هو السمية الكلوية في 30 و 60 ملغ المستخدمة بشكل عام. يجب تقييم فعالية الجرعة الأصغر (5 ملغ) المعطاة لمدة أطول. هذا الدواء لديه القدرة على المرضى الذين يعانون من عدوى الالتهاب الكبدي الوبائي المقاوم لل LAM. وكانت النتائج الأولية مع العلاج المركب LAM و Adefovir للمرضى الذين يعانون من المتغيرات المقاومة واعدة.

علاجات جديدة لل immuno:

بالإضافة إلى IFN-a ، والذي تم تأسيسه بشكل جيد في علاج CHB ، يجري تطوير عوامل جديدة مناعية مناعية. وتشمل هذه interleukin-12 (IL-12) ، thymosin α-1 واللقاحات العلاجية. إن السيتوكين lL-12 مهم في القضاء على مسببات الأمراض داخل الخلايا. وهو يعزز تمايز الخلايا Th-1 ، ويقمع وظيفة Th-2 ويحفز إنتاج الـ IFN-y بواسطة الخلايا النووية أحادية الدم الطرفية. المؤتلف IL-12 حاليا في المسارات السريرية في الرجل.

الثايموسينات هي عبارة عن ببتيدات شبيهة بالهرمونات التي تنتجها الخلايا الظهارية الغدة الصعترية. تم ترخيص دواء الثيموسين α-1 (Tα-1) لعلاج CHB في العديد من البلدان. حتى الآن ، حققت أربع تجارب معشاة في سلامة وفعالية العلاج الأحادي Tα-1 لعلاج التهاب الكبد الكروي B.

عندما يتم اعتبار جميع الدراسات معًا في التحليل التلوي ، تكون النتائج ذات دلالة إحصائية (p = 0.04) وتظهر أن العلاج لمدة 6 أشهر مع Ta-1 (1.6 مجم مرتين أسبوعيًا) يضاعف معدل الاستجابة المتواصل (36٪) مقارنة مع السيطرة (19 ٪).

ارتفعت النسبة المئوية الإجمالية للمستجيبين في المجموعة المعالجة بـ Tα-1- من 10٪ في 6 أشهر ، إلى 25٪ في 12 شهرًا ، و 36٪ في التقييم الأخير مقارنة بالمغفرة بنسبة 6٪ في 6 أشهر ، و 11٪ في 12 شهرًا ، و 19 ٪ في التقييم الأخير في مجموعات المراقبة.

تليف الكبد غير المعوَّدة:

وكثيراً ما يعاني هؤلاء المرضى من قلة الكريات البيض وقلة الرحم بسبب فرط نشاط الطحال ، مما يحد من جرعة الإنترفيرون-ألفا التي يمكن إعطاؤها. العلاج مع الجرعات المنخفضة من IFN-a (0.5 مو / يوم إلى 3 مو ، تيد) ، تعديلها وفقا لمدى التحمل هو خيار لتليف الكبد المعقد أقل ما يقال. ولكن ، بشكل عام ، ينبغي التعامل مع المرضى بحذر.

على الرغم من أن فوائد علاج هؤلاء المرضى لم يتم تحديدها ، إلا أن الدراسات المحدودة التي تتضمن مرضى يعانون من أمراض غير معممة تشير إلى أن علاج الإنترفيرون قد ينتج تثبيطا مستداما لتكاثر الفيروس والاستقرار السريري ، وهو ما قد يؤجل ، على الأقل نظريا ، الحاجة إلى زراعة الكبد. ومع ذلك ، يجب التعامل مع المرضى المعافين بشكل هامشي ، مع السيطرة حيث أن الآثار الجانبية شائعة ويمكن أن تحدث التهابات قد تهدد الحياة وتفاقم أمراض الكبد.

استخدم Lamivudine في هذه المجموعة الفرعية ، حيث أنه لا يعمل عن طريق تعزيز الاستجابة المناعية للمضيف. أنتجت تحويل المصلية في 30-50 في المائة المرضى وتحسين في درجة الطفل من 2 نقطة أو أكثر في نسبة كبيرة من المرضى. حاليا ، يبدو أن اللاميفودين هو العلاج المفضل لدى المرضى الذين يعانون من تليف الكبد غير المعوَّض (الجدول 2).

الاتجاهات المستقبلية:

العلاج الفعال ضد عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سيشتمل على الأرجح على عوامل توليفة مع واحد أو أكثر من نظائر النيوكليوسيد / النوكليوتيدات والمنشطات المناعية ، مثل الإنترفيرون ، و / أو اللقاحات العلاجية. القضايا التي يجب أخذها في الاعتبار عند التخطيط للدراسات لتحسين العلاج المركب تتضمن تأثيرات تآزرية بين دوائين ضد تكاثر فيروس HBV ، كما هو موضح مع اللاميفودين والجليكسيلفير في المختبر. نقص المقاومة المتصالبة ، كما هو موصوف في متسلسل Famciclovir و lamivudine المتسلسل ، والآثار الجانبية المضافة لعاملين أو أكثر. سيكون تقييم كيفية تحسين العلاج باستخدام اثنين أو أكثر من العوامل المضادة للفيروسات المتوفرة حاليًا مهمة مثيرة على مدى السنوات القليلة القادمة.