معقدات التوافق النسيجي الكبرى والمستضدات تقديم الخلايا (مع أرقام)

مجمعات التوافق النسيجي الكبرى والمستضدات تقديم الخلايا!

خلايا تقديم المستضد (APCs):

وتسمى الخلايا التي تقوم بمعالجة المستضدات الأجنبية وعرضها في شكل يمكن التعرف عليه بواسطة الخلايا التائية الخلايا التي تقدم الخلايا المضادة للمستضد.

عمليا أي خلية يمكن أن تكون بمثابة APC. لذلك يجب أن تسمى جميع الخلايا APCs. ومع ذلك ، فإن الخلايا (الضامة ، والخلايا البائية ، والخلايا المتغصنة) التي تقدم المستضدات الخارجية بالارتباط مع جزيئات الصنف الثاني من معقد التوافق النسيجي الكبير إلى الخلايا التائية المساعدة (CD4 ⁺ ) تسمى الخلايا التي تقدم المستضد أثناء التقاطها لمجموعة كبيرة من المواد. وعرضها على مساعدة الخلايا التائية.

في حين أن الخلايا التي تقدم مستضدات أجنبية إلى جانب جزيئات MHC من الصنف I إلى الخلايا T (CD8 ⁺ ) السامة للخلايا تسمى الخلايا المستهدفة. الخلايا المصابة بالفيروس هي الخلايا المستهدفة المهمة. وتسمى الخلايا الذاتية المتبدلة مثل الخلايا السرطانية والخلايا المزروعة في الكسب غير المشروع الخلايا المستهدفة أيضًا.

خلايا تقديم المستضدات المهمة هي:

أنا. أحادية و macrophages

ثانيا. الخلايا الجذعية

ثالثا. خلايا ب

وتوزع البلاعم على نطاق واسع في الجسم ولها قدرة بلعمية. لذلك يلعبون دورًا أساسيًا في عرض مستضدات العديد من الميكروبات التي تدخل الجسم. علاوة على ذلك ، فإن البلاعم macrophages لها مستقبلات Fc ، والتي يمكن من خلالها أن تبتلع المستضدات المغلفة للجسم المضاد ، وتقدم فيما بعد هذه المستضدات إلى الخلايا التائية T.

اعتمادا على الموقع في الجسم ، فإن الخلايا التغصنية لها أسماء مختلفة. في خلايا البشرة تسمى خلايا لانغرهانس (Langerhans) وفي الأعضاء اللمفاوية تسمى الخلايا المتداخلة (interdigitating cells). وهي مشتقة من نخاع العظم ولها شكل عنكبوت نتيجة لتمدد العمليات السيتوبلازمية ، المسماة التشعبات.

لكنهم يعبرون عن جزيئات وفيرة من الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير على سطحها ومستضداتها الحالية لمساعدة الخلايا التائية. يمكنهم الهجرة من خلال الدم أو اللمف. (على سبيل المثال ، في غضون دقائق بعد تطبيق مادة كيميائية على الجلد ، تحمل خلايا لانغرهانس المستضدات الكيميائية إلى العقد الليمفاوية الإقليمية ، وتقدم المستضد إلى الخلايا التائية المساعدة ، وتبدأ الاستجابات المناعية).

تفتقر الخلايا البائية إلى نشاط بلعمية كبير. ومع ذلك ، فإنهم يلتقطون مستضدًا عبر الغلوبولين المناعي الموجود على سطح الأرض ويستوعبون المستضد داخل الخلية. يتم عرض مستضد داخلي في وقت لاحق لخلية T المساعدة.

بروتينات مجمع التوافق الشاسع

في 1930s وجد أن قبول أو رفض الكسب غير المشروع من حيوان واحد (المانحة) إلى حيوان آخر (المتلقي) يعتمد على مجموعة معينة من مولدات المضادات في كل من الحيوانات. إذا كانت مجموعة المستضدات متشابهة بين المتبرع والحيوانات المستقبلة ، تم قبول الطعم ؛ خلاف ذلك تم رفض الكسب غير المشروع.

تم صياغ اسم مستضد التوافق النسيجي لاسم هذه المستضدات المشاركة في قبول أو رفض الكسب غير المشروع. (التوافق العضلي = القدرة على قبول زراعة الأنسجة من فرد واحد من قبل فرد آخر). في وقت لاحق وجدت منطقة معينة من الكروموسوم تلعب دورا سائدا في قبول الكسب غير المشروع أو رفض الكسب غير المشروع. كانت تسمى هذه المنطقة من الكروموسومات بتوافق النسيجي الكبير (مجمع MHO.

نظام المناعة تحت سيطرة الجينات. تم العثور على العديد من الجينات التي تنظم وظائف المناعة في منطقة الكروموسومات المعروفة باسم مجمع التوافق النسيجي الكبير (MHC). من بين جميع الجينات المشاركة في التوافق النسيجي ، تلعب جينات MHC أدوارًا مهمة وبالتالي يتم إعطاء اسم معقد التوافق النسيجي الرئيسي.

تم العثور على MHC في الأصل من خلال دورها في الزرع. الآن من المعترف به أن MHC يلعب أيضا العديد من الأدوار المهمة الأخرى في التفاعلات المناعية مثل عرض المستضد إلى الخلايا الليمفاوية والتفاعل بين الخلايا اللمفاوية.

هناك فئتان من جينات MHC تسمى جينات MHC من الفئة 1 و جينات MHC من الدرجة الثانية ، و جزيئات البروتين التي تم ترميزها بواسطة هذه الجينات تسمى بروتينات MHC من الفئة I و البروتينات من النوع الثاني MHC على التوالي. يربط كل بروتين MHC ببتيد للمستضد.

جميع الخلايا المنواة (باستثناء الخلايا المنوية) والصفائح الدموية في جزيئات الإنسان من النوع الأول المعترف به من معقد التوافق النسيجي الكبير على سطحه. ولكن يتم التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الصنف II بشكل رئيسي على سطح الخلايا أحادية الخلية والبلاعم الضامة والخلايا البائية والخلايا التغصنية (الجدول 11.1). يشار إلى جزيئات MHC من الدرجة الثانية أيضًا باسم المستضدات antigens (مستضدات الاستجابة المناعية).

يتم إعطاء هياكل MHC من الصنف I و Class II في الشكل 11.1. يتم التعبير عن جزيئات الفئة الأولى وجزيء من الدرجة الثانية على أنها بروتينات سطحية مرتبطة بالغشاء ، حيث يتم توجيه خصائصها متعددة الأشكال نحو الخارج من الخلية. يتكون كل بروتين MHC من سلسلتين من polypeptide غير مرتبطة تساهمياً.

هيكل MHC من الدرجة الأولى البروتين:

يتكون MHC Class I molecule من:

أنا. سلسلة 44 ألف دالتون ألف (بروتين سكري) مشفرة بواسطة الجين من الفئة الأولى في الكروموسوم 6 ، و

ثانيا. 12000 dalton mic ₂ microglobulin مشفرة بواسطة جين في الكروموسوم 15.

ترتكز محطة الكربوكسيل للسلسلة على الغشاء السيتوبلازمي للخلية. يتم طي الجزء الخارجي من السلسلة إلى ثلاثة مجالات مميزة تسمى α ₁ و α ₂ و α ₃ .

يرتبط الجزء خارج الخلوي من المجال مع ببتيد أصغر يسمى α ₁ microglobulin. تعتبر رابطة mic ₂ ميكروغلوبولين مع المجال أمرًا حيويًا لتحقيق استقرار جزيء الفئة الأولى وتسهيل نقله إلى سطح الخلية.

يتم تشكيل أخدود جذر الببتيد للمستضد من جزيء من الصنف I (أي الموقع ، حيث يرتبط الببتيد للمستضد بجزيء من الصنف I) بواسطة الشق بين مجالي α ₁ و α ₂ . يرتبط المجال a3 بجزيء CDS على خلية CD8 ⁺ T أثناء عرض المستضد.

Mic ₂ ميكروغلوبولين:

β ₂ microglobulin هو ببتيد غير غليكوزيلاتي. لا بد من المجال من الدرجة الأولى سلسلة خارج غشاء البلازما. is ₂ لا يثبت microglobulin لغشاء الخلية. على الرغم من أن β ₂ ميكروغلوبولين مرتبط بمركب مستضد من الدرجة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير ، فإنه لا يشكل جزءًا من موقع ربط مولد الضد للجزيء من الصنف الأول. ومع ذلك ، فإن β ₂ ضروري لمعالجة وتعبير جزيء من الصنف الأول. إذا كانت الخلية تفتقر إلى P2 microglobulin ، فإن جزيئات الفئة I لا تعبر عنها تلك الخلية.

هيكل MHC من الدرجة الثانية البروتين:

جزيئات MHC من الدرجة الثانية هي أبعاد تتكون من سلسلة واحدة (31000 دالتون) وسلسلة واحدة (27000 دالتون). ترتكز المحطات الكربوكسيلية لكلا السلاسل على غشاء الخلية. تحتوي السلسلة α على مجالين (α ₁ و α ₂ ) ، بينما تشتمل السلسلة β على مجالين (β ₁ و β ₂ ). يتم تشكيل الأخدود ملزم الببتيد المستضد من قبل المجالات ₁ و β ₁ . يتصل جزيء CD4 على خلية CD4 ⁺ T بالمجال β ₂ .

الكائنات الحية الدقيقة خارج الخلايا وبين الخلايا:

بعد الدخول إلى المضيف إذا كانت الكائنات الحية الدقيقة تعيش خارج الخلية المضيفة فإنها تسمى الكائنات الدقيقة خارج الخلية. تسمى الكائنات الحية الدقيقة ، التي تعيش داخل الخلية المضيفة ، الكائنات الحية الدقيقة داخل الخلايا. تختلف الآليات التي تتعرف بها الميكروبات خارج الخلية والميكروبات داخل الخلايا عن طريق جهاز المناعة.

وبالتالي ، فإن آليات المستجيبات التي تقتل بها الميكروبات خارج الخلية والميكروبات داخل الخلايا مختلفة أيضًا. بشكل عام ، يتم التعرف على الميكروبات داخل الخلايا من خلال المسار من الدرجة الأولى وتقتل بواسطة آلية المناعة الخلوية (CMI). في حين ، يتم التعرف على الميكروبات خارج الخلية من خلال مسار الفئة الثانية وتقتل بواسطة الآلية الخلطية.

التعرف على المستضدات الخارجية بواسطة الخلايا الليمفاوية T:

للاستجابات المناعية الفعالة ضد المستضدات الأجنبية ، يجب تنشيط الخلايا التائية ضد المستضدات الأجنبية. تفعّل الخلايا التائية أساسي لآليات المستجيبات المعنية بإزالة المستضدات الأجنبية.

قبل إطلاق الاستجابات المناعية ، يجب أن تعرف الخلايا التائية أن المستضد الأجنبي قد دخل إلى المضيف. لا تتعرف الخلايا التائية على المستضدات مباشرة بنفسها. (حيث إن الخلايا البائية تتعرف على المستضدات وتربطها مباشرة في سوائل الجسم من خلال الغلوبولين المناعي الموجود على أغشية الخلايا البائية). وتتطلب الخلايا التائية خلايا أخرى تسمى الخلايا المستضدَّة للمستضد (APCs) لتقديم المستضدات إليها. (على سبيل المثال ، يلتقط شرطي اللص ويجلبه إلى مفتش الشرطة للقيام بمزيد من الإجراءات ضد اللص). هناك طريقتان تقدم بهما الخلايا APC المستضدات إلى الخلايا التائية ، وتسمى مسار الطبقة الأولى ومسار الطبقة الثانية. بعد التعرف على المستضد من خلال APC ، يتم تنشيط الخلية التائية وتحميل الاستجابات المناعية ضد المستضد.

معالجة Antigen وعرض مستضد بواسطة APCs إلى T Lymphocytes:

يتعرف نظام المناعة المكتسب أساسًا على مستضدات البروتين على المواد الغريبة. يلتصق APCs مستضدات البروتين الأجنبية في الببتيدات الصغيرة ومن ثم تقديم هذه المستضدات قصيرة الببتيد إلى الخلايا التائية. عملية شد البروتينات الأجنبية إلى الببتيدات بواسطة APCs تسمى معالجة المستضد وعملية صنع هذه الببتيدات للمستضد من أجل التعرف عليها بواسطة الخلايا التائية تسمى العرض المستضد.

هناك طريقتان لمعالجة وعرض المستضدات من قبل APCs تسمى مسار الفئة الأولى والمسار الثاني من الدرجة الثانية.

المسار من الدرجة الأولى (عصاري خلوي):

يعيش الفيروس داخل الخلية المضيفة (وبالتالي يسمى ميكروب داخل الخلايا) ويستخدم آلية الخلية المضيفة لإنتاج بروتينات فيروسية. يتم عرض البروتينات الفيروسية التي يتم توليفها داخل الخلية المضيفة على سطح الخلية المضيفة المصابة من خلال مسار يسمى مسار الدرجة الأولى (الشكلان 11.2 و 11.3).

Proteasome و LMP:

يتم تنظيم مستويات البروتين داخل خلية حقيقية النواة بواسطة تخليق البروتين وتدهور البروتين. تتحلل البروتينات داخل الخلية إلى ببتيدات قصيرة بواسطة مركب بروتيزوم عصاري خلوي يسمى البروتيزوم (الشكل 11.3). Proteasome هو جسيم أسطواني كبير يتكون من أربع حلقات من الوحدات الفرعية للبروتين مع قناة مركزية من 10-50A. يتم إرفاق بروتين صغير يسمى ubiquitin إلى البروتين لتتحلل بواسطة proteasome. ويعتقد أن تدهور البروتين المترافق ubiquitin تحدث داخل charmel الوسطى لل proteasome.

الشكل 11.2:

رسم تخطيطي لمسار الصنف الأول من معالجة المستضد وعرض المستضد. يتم نسخ الجينوم الفيروسي في نواة الخلية المضيفة المصابة بالفيروسات وترجمتها إلى p pتيدات فيروسية. يتم تعقيد الببتيد الفيروسي مع جزيء الخلية MHC من الفئة الأولى لتكوين معقد الببتيد الفيروسي من الفئة MHC. يتم التعبير عن المجمع على سطح الغشاء الخلوي المصاب بالفيروس وعرضه على الخلية CD8 + T. ترتبط مستقبلات الخلايا التائية لـ CD7 ⁺ T cil بمعقد الببتيد ثنائي الفيروسي من معقد التوافق النسيجي الكبير ويؤدي الربط إلى تنشيط الخلية CD8 ⁺ T ضد الببتيد الفيروسي

LMP2 ، LMP7 (كلاهما مشفرة عن طريق الجينات في معقد التوافق النسيجي الكبير) ، و LMP 10 (المشفرة بواسطة جين ليس في معقد التوافق النسيجي الكبير) هي بروتينات صغيرة. تضاف البروتينات LMP2 و LMP7 و LMPIO إلى البروتوزوم. إضافة LMP2 ، LMP7 ، و LMPIO إلى proteasome يعدل النشاط البروتيوليتي للبروتيسوم ، بحيث يتم توليد الببتيدات التي قد تربط تفضيلية مع جزيئات MHC من الصنف الأول بواسطة proteasome.

تؤدي المستويات المتزايدة من IFNγ إلى إنتاج LMP2 و LMP7 و LMPIO.

الناقل المرتبطة مع معالجة Antigen (TAP):

الناقل المرتبط بمعالجة المستضد هو بروتين غشائي يمتد من RER. يتكون TAP من اثنين من سلاسل البروتين المعينة TAP1 و TAP2 ، والتي تمتد غشاء RER (الشكل 11.3). ينتمي TAP إلى عائلة ATP - بروتينات الكاسيت الملزمة ، التي تتوسط في نقل ATP- يعتمد على الأحماض الأمينية ، الببتيدات ، السكريات ، والأيونات. لدى TAP أكثر تقارب للببتيدات من 8 إلى 13 حمض أميني ، وهو طول الببتيد الأمثل الملائم للربط بجزيء MHC من الصنف الأول.

يبدو أن TAP ينقل الببتيدات بأحماض أمينية أساسية كارهة للماء أو كربوكسيلية ، والتي تعد بقايا مرساة مفضلة للجزيئات من الفئة MHC. لذلك ، يبدو أن الببتيدات نقل TAP التي هي مناسبة للربط مع جزيئات MHC من الدرجة الأولى.

توجد جينات TAP1 و TAP2 داخل منطقة الدرجة الثانية من مجمع MHC المجاور لجينتي LMP2 و LMP7.

تصيب الفيروسات جميع أنواع الخلايا الأنوية البشرية تقريبًا. جميع الخلايا المنواة في جزيئات الإنسان صريح من الدرجة الأولى MHC على أغشية الخلايا. لذلك ، أي خلية أنوية في الإنسان قادرة على تقديم المستضدات الفيروسية (إذا كانت الخلية مصابة بالفيروس) على أغشيتها الخلوية مما يؤدي إلى التعرف على الخلية المصابة بالفيروس بواسطة خلايا CD8 ⁺ T. وبالتالي ، لا يمكن للفيروس أن يختبئ بعيدًا عن الهجوم المناعي ويتغلب الإنسان على العدوى الفيروسية.

الشكلان 11.3A و B: (A) رسم تخطيطي لتجميع سلاسل IVIHC من الصنف I الببتيد من الدرجة الأولى والببتيد الفيروسي والتعبير عن مركب الببتيد الفيروسي من الفئة MHC على الغشاء السطحي لخلية عرض المستضد.

يتم نسخ الجينوم الفيروسي في الخلية المضيفة المصابة بالفيروسات وترجمته إلى متعدد البيبتيد الفيروسي. يقوم proteasome بتحطيم polypeptide الفيروسي إلى ببتيدات فيروسية قصيرة. ينقل TAP الببتيدات الفيروسية القصيرة إلى الشبكة الإندوبلازمية الخام (RER). داخل الـ RER ، يرتبط الببتيد الفيروسي بجزيء MHC من الصنف الأول لتشكيل معقد الببتيد الفيروسي من معقد التوافق النسيجي الكبير. يترك المجمع RER والوصول إلى Golgi. من جولجي ، يخرج المجمع كحويصلة خارجية.

يدمج غشاء الحويصلة الخارجية مع الغشاء الخلوي للخلية المضيفة المصابة بالفيروس ، مما يؤدي إلى تعبير المعقد للجانب الخارجي للخلية ، حيث يمكن التعرف عليه بواسطة الخلية CD8 ⁺ T ، و (8) رسم تخطيطي ل تجميع معقد الببتيد الفيروسي من الفئة MHC داخل RER.

داخل RER ، يربط calnexin مع سلسلة la MHC. يتم تحرير Pg microglobulin مع سلسلة la class ويتم تحرير calnexin من السلسلة α. Calreticulin و tapasin المنتسبين مع سلاسل la و Pg. يرتبط الببتيد الفيروسي الذي يدخل في RER بجزء MHC من الصنف الأول. في وقت لاحق ، calreticulin و tapasin تنأى عن جزيء من الدرجة الأولى

كل خلية لديها إمكانات هائلة لتقديم عدد من الببتيدات المستضدية مستمدة من أي فيروس ، والذي يصيب الخلية. وهذا يزيد من فرصة التعرف على الخلية المصابة وقتلها بواسطة خلايا تي مختلفة سامة للخلايا ذات خصوصية مستضد مختلفة.

الطبقة الثانية (Endocytic) المسار:

على عكس الفيروسات ، فإن معظم البكتيريا خارج الخلية (أي البكتيريا حية وتتكاثر خارج الخلية المضيفة). الضامة هي أهم الخلايا البلعمية. تلتصق البلاعم macrophages بالبكتيريا في البيئة الخارجية من خلال عملية تسمى الإلتقام (phagocytosis و pinocytosis). الجسيم الداخلي يحتوي على البكتيريا الصمامات مع الليزوزوم. تحتوي الليزوزومات على أكثر من 40 هيدرولياز معتمد على الحمض بما في ذلك البروتياز ، nucleases ، glycosidases ، lipases ، phosphatases ، و phosphatidases. تشق الإنزيمات الليزوزومية البروتينات البكتيرية إلى عدد من شظايا الببتيد القصيرة. يتجمع الجزء الببتيد للمستضد الجرثومي القصير مع جزيء من الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير ويعرض لمستقبل الخلية التائية لخلية CD4 + T (الشكل 11.4).

الشكل 11.4: رسم تخطيطي لمسار الطبقة الثانية من معالجة المستضد وعرض المستضد.

تكتل البكتيريا في البيئة خارج الخلية بالبلاعم. يمزج الغشاء الجليدي مع الأغشية الليزوزومية والأنزيمات الموجودة في الجسيمات الليزرية تشق البكتيريا إلى شظايا ببتيد قصيرة. يرتبط الجزيء الثاني من معقد التوافق النسيجي الكبير مع الببتيد البكتري لتشكيل المركب الببتيد من البكترة II من البكتريا من معقد التوافق النسيجي الكبير.

يتم التعبير عن المجمع على سطح البلاعم وعرضه على خلية CD4 ⁺ T. يرتبط TCR للخلية CD4 ⁺ T بمجموع الببتيد من البكترة II من البكتريا MHC على سطح البلاعم. وبالتالي ، يتم تنشيط الخلية CD4 ⁺ T ضد الببتيد البكتري في معقد الببتيد البكتري من الدرجة الثانية MHC

الخطوات المتسلسلة لتجليد جزيئات الصنف II مع الببتيد المضاد البكتيرى:

يتكون جزيء MHC من الدرجة الثانية من سلسلتين من polypeptide تسمى السلسلة وسلسلة P (الشكل 11.1). مثل جزيء MHC من الدرجة الأولى ، يتم تركيب جزيء MHC من الدرجة الثانية أيضًا على polysomes على طول الشبكة الإندوبلازمية الخام (RER). مقدر جزيئة الطبقة n لربط الببتيدات المستمدة من البيئة الخلوية خارج الخلية.

لذا يجب ألا يرتبط جزيء الفئة الثانية بالبيبتيدات الذاتية (مثل الببتيدات الفيروسية) ، التي تدخل أيضًا في RET. يتم منع تجليد الببتيد الداخلي إلى جزيء من الدرجة الثانية بواسطة سلسلة ببتيد تسمى "السلسلة الثابتة". تربط السلسلة الثابتة مع أخدود ربط مولد الضد لجزيء الصنف الثاني من معقد التوافق النسيجي الكبير وتمنع ربط الببتيد الداخلي إلى جزيء من الدرجة الثانية. يبدو أن السلسلة الثابتة تلعب أيضًا أدوارًا مهمة في طي سلاسل P polypeptide من جزيء الفئة الثانية ومخرجها من RER إلى مجمع Golgi (الشكل 11.5).

↓

يتم نقل مجمع سلسلة Il-invariant من مجمع RER إلى Golgi ومن مجمع Golgi إلى الجسيم الداخلي المبكر. ينتقل المركب من الجسيم الداخلي المبكر إلى الجسيم الداخلي المتأخر. الأنزيمات المحللة للبروتين في الأندوسومات تتسبب في تدهور السلسلة الثابتة. ولكن لا يزال جزء من الببتيد القصير يسمى CLIP (الببتيد سلسلة ثابتة الإل إي) في أخدود الربط الببتيد للجزيء الثاني.

↓

من الجسيم الداخلي المتأخر يصل المركب إلى الليزوزوم ، الذي يحتوي على الببتيدات المستضدية البكتيرية. داخل الليزوزوم يتم إزالة جزء CLIP ويربط الببتيد المستضد البكتيري إلى الببتيد-الأخدود للجزيء الثاني. يتم تحفيز إزالة CLIP وتحميل ب antتيد المستضد في جزيء الفئة الثانية بواسطة بروتين آخر يسمى بروتين HLA-DM (تم ترميزه بواسطة جين HLA-DM).

↓

ثم ينتقل الليزوزوم المحتوي على فئة الببتيد اينت-مستضد إلى غشاء الخلية. يدمج الغشاء الليزوزومي مع غشاء الخلية ، مما يؤدي إلى عرض مجمع الببتيد من نوع Il-antigen نحو الجانب الخارجي للخلية.

↓

يتم تقديم مجموعة البوتاسيوم المضاد للمستضد MHC على سطح الخلية للخلية المساعدة (CD4 ⁺ ) T.

الشكل 11.5:

رسم تخطيطي لخطوات متسلسلة لربط جزيء من الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير بببتيد المستضد البكتيري. يتم تجميع جزيء الطبقة α و MHC من السلسلة II ضمن RER. تشغل الأخدود الرابطة للمولد المضاد للجزيء الثاني بسلسلة عديد ببتيد تسمى "السلسلة الثابتة".

يتم نقل جزيء الدرجة الثانية جنبا إلى جنب مع سلسلة ثابتة إلى مجمع Golgi ثم إلى الجسيم الداخلي المبكر. في الجسيم الداخلي المتأخر ، تتحلل السلسلة الثابتة ، ولكن يبقى ببتيد صغير يدعى CLIP في أخدود الببتيد. داخل الليزوزوم ، يتم إزالة جزء CLIP ويتم تحميل الببتيد المستضد البكتري إلى أخدود ملزم للمستضد لتشكيل المركب الببتيد من البكتريا II من الفئة MHC. يندمج الغشاء الليزوزومي مع غشاء البلعوم ويعبر عن معقد الببتيد الثاني من البكتريا من معقد التوافق النسيجي الكبير إلى الجانب الخارجي من البلاعم ، حيث يمكن التعرف عليه من خلال الخلية CD4 ⁺ T

ويسمى مسار الصنف الثاني أيضًا "المسار الخارجي" لمعالجة المستضد لأنه يعمل أساسًا على بروتينات تم التقاطها من خارج APC.

داخل الخلية ، تنتقل جزيئات الفئة الأولى وجزيء من النوع الثاني في طرق مختلفة ومعقدًا إلى الببتيدات المستضدية في حجيرات مختلفة. يساعد هذا النوع من التقسيمات الجزيئات من الصنف الأول والجزيء الثاني على الحصول على ببتيدات المستضد المشتقة من مصدرين مختلفين (أي مصادر خلوية وخارجية خلوية). ترتبط جزيئات الفئة الأولى بال p pتيدات (مثل الببتيدات الفيروسية) المركبة داخل الخلية المضيفة ويحدث الارتباط في RER (الجدول 11.2). من ناحية أخرى ، لا ترتبط جزيئات الفئة الثانية ب p pتيدات تم توليفها داخل الخلية المضيفة. ترتبط جزيئات الفئة الثانية ب p pتيدات مشتقة من البيئة خارج الخلية ويحدث الارتباط داخل الليزوزومات التي تحتوي على الببتيدات خارج الخلية.

يجب ملاحظة أنه في المسار الثاني ، لا يتم تصنيع الببتيدات الأجنبية للمستضد داخل الخلايا المضيفة. (في المقابل ، يتم توليف الببتيدات الأجنبية للمستضد داخل الخلايا المضيفة في مسار الصنف الأول).

في أوقات الحاجة يتم تحسين معالجة المستضد والعرض التقديمي للمستضد بواسطة خلية. على سبيل المثال ، يستحث IFNγ تعبير كل من جزيئين من الصنف I و Class II على الخلايا المضيفة ، مما يؤدي إلى زيادة عرض المستضد للخلايا T.

في المقابل ، يمكن لبعض الميكروبات أن تنظّم (أي إنقاص) التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير. بسبب تنظيم أسفل من التعبير جزيء MHC ، كما انخفض عدد التعبير عن ببتيد المستضد. وبالتالي ، فإن فرص التعبير عن المستضدات الميكروبية تنخفض أيضًا ، ويهرب الميكروب من القتل. (على سبيل المثال ، ينتج فيروس الهربس البسيط بعض البروتينات التي تحجب مسار الصنف الأول في الخلية المصابة بفيروس الهربس البسيط).

الاختلافات في الاستجابات المناعية الناجمة عن اللقاحات القاتلة / الببتيد واللقاحات الفيروسية الحية:

تكتسح اللقاحات القاتلة / الببتيد من قبل البلعميات وتتم معالجتها من خلال مسار الدرجة الثانية (لأن اللقاحات القتلى / الببتيد تغمر من خارج الضامة ولا تتكاثر داخل الضامة). هذا يؤدي إلى عرض مستضدات اللقاح قتل / الببتيد من قبل الضامة من خلال مسار الطبقة الثانية إلى الخلايا الليمفاوية التائية CD4 ⁺ . ويرتبط اللقاح المقتول / الببتيد أيضًا بالجلوبولينات المناعية السطحية على الخلايا البائية وينشط الخلايا البائية.

تحصل الخلايا البائية المنشطة على المساعدة من الخلايا التائية CD4 ⁺ T وتفرز الأجسام المضادة ضد مولد اللقاح المقتول / الببتيد. لذلك ، تلعب الأجسام المضادة دورًا مهمًا في الحماية ضد الميكروبات ، التي أعطيت ضدها لقاحات القتل / الببتيد. إن اللقاحات المقتولة / الببتيدية لا تصيب أي خلية وتتكاثر داخل الخلية المضيفة. ولذلك لا يتم تقديم المستضدات اللقاح القتلى / الببتيد جنبا إلى جنب مع جزيئات MHC من الفئة 1 واستجابات خلايا CD8 ⁺ T لا تحرض ضدهم.

في حين أن اللقاحات الفيروسية الحية تصيب الخلايا العائلة وتتكاثر داخل الخلايا المضيفة. وبالتالي ، يتم تقديم المستضدات الفيروسية بالاشتراك مع جزيئات المعقد MHC من الفئة 1 إلى الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا. هذه النتائج في تطوير الاستجابات المناعية السامة ضد المستضدات الفيروسية. ومع ذلك ، يتم استحثاث الأجسام المضادة ضد اللقاحات الحية الفيروسية. (بعض الفيروسات الحية في اللقاح تموت أو تقتل بواسطة الآلية المناعية. تكتسح الفيروسات المميتة من قبل البلعمات وتعرض بالارتباط مع جزيئات من النوع الثاني من معقد التوافق النسيجي الكبير إلى الخلايا التائية المساعدة.

وبالتالي ، يتم استفزاز استجابة الخلايا التائية المساعدة ضد الفيروس. بعض فيروسات اللقاح الحية أو الميتة قد ترتبط مباشرة مع الغلوبولين المناعي للسطح في الخلية البائية وتحرض استجابة الجسم المضاد. وهكذا تتشكل الأجسام المضادة أيضًا بعد التطعيم الفيروسي الحي.) لكن الأجسام المضادة لا تدخل في الخلايا الحية وتهاجم الفيروسات داخل الخلايا. ومن ثم فإن استجابات الخلايا التائية السامة للخلايا هي الاستجابات الوقائية الرئيسية الناجمة عن اللقاحات الحية الفيروسية. ومع ذلك ، يمكن للأجسام المضادة مهاجمة الفيروس:

ا. في الفاصل الزمني بين وقت دخول الفيروس إلى المضيف ودخوله إلى الخلية المضيفة ، و

ب. في الفترة الزمنية الفاصلة بين إطلاق الفيروس من خلية مصابة ودخولها لاحقًا إلى خلية أخرى.

تي تنشيط الخلايا الليمفاوية:

يتم تنشيط الخلايا الليمفاوية التائية المساعدة أو السامة للخلية عند ربط مستقبلاتها T T cells (TCR) بمجموعات الببتيد مستضد الجزيئات MHC على أسطح الـ APCs.

يحتوي الببتيد المستضدي المركب على جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير على موقعين متميزين للتفاعل:

أنا. يدعى موقع المستضد الذي يتفاعل مع TCR بـ epitope.

ثانيا. يسمى موقع التفاعل الآخر الذي يتفاعل مع جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير (agh). TCR على الخلية التائية هو مركب من 8 بروتينات عبر الغشاء. فيما بينها ، تربط السلسلة α و to ببتيد المستضد في مركب الببتيد MHC-antigen. سلاسل البروتين 6 الأخرى من TCR تسمى مجمع CDS.

يحتاج تنشيط الخلية التائية إلى ارتباطين بين TCR للخلية T ومركب الببتيد لجزيء مستضد MHC على APC.

مساعد خلية T تفعيل:

يتطلب تفعيل خلية T المساعدة ما يلي:

أنا. تربط سلاسل α و of TCR للخلية التائية المساعدة بببتيد المستضد في معقد الببتيد المضاد للمستضد MHC.

ثانيا. يرتبط جزيء CD4 الموجود في الخلية التائية المساعدة بنطاق p2 لجزيء MHC من الدرجة الثانية.

على هذين الربطين ، يقوم مجمع CD3 لـ TCR بتحويل تعريف المستضد إلى إشارات عبر الغشاء. الإشارات تنشط الخلية التائية المساعدة.

تنشيط الخلايا التائية السامة للخلايا:

يتطلب تنشيط الخلايا التائية السامة للخلية الارتباطين التاليين:

أنا. تربط سلاسل α و of TCR للخلية التائية السامة للخلايا بببتيد المستضد في معقد الببتيد للمستضد من الدرجة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير على القناة APC.

ثانيا. جزيء CD8 للخلية التائية السامة للخلايا يرتبط بالمجال α ₃ لجزيء MHC من الصنف الأول.

على هذين الارتباطين ، يرسل مركب CDS للخلية T للخلية السامة إشارات إلى الخلية التائية السامة للخلايا ، مما يؤدي إلى تنشيط الخلية التائية السامة للخلايا.

MHC Restriction of T Cells:

علينا أن نفهم معنى "تقييد MHC من الخلايا التائية". "الخانة T المقيدة من الفئة I" تعني أن الخلية T لا تتعرف على المستضد إلا عند تقديم المستضد مع جزيء MHC من الصنف الأول. لذا فإن خلايا CD8 ⁺ T هي فئة T محدودة.

"الفئة الثانية MHC المقيدة في الخلايا T" ، تعني أن الخلية T تتعرف على المستضد مع جزيء MHC من الدرجة الثانية فقط. لذا فإن خلايا CD4 ⁺ T هي خلايا T محدودة من الفئة II.

يعتبر تقييد الفئة الأولى أو الفئة الثانية عاملاً مهماً في تحديد نوع الاستجابة المناعية الناجمة عن مستضد معين. تتجمع المضادات الفيروسية مع جزيئات الفئة I وتقدم إلى خلايا CD8 ⁺ T التي تقتل الخلايا المضيفة المصابة بالفيروس. في حين أن العديد من المستضدات البكتيرية تكون معقدة مع جزيئات من الفئة الثانية ومعترف بها بواسطة الخلايا المساعدة CD4 ⁺ T مما يؤدي إلى استجابة الأضداد.

الكريات البيض البشرية Antigen HLa / Complex:

في 1950 ، تم اكتشاف أن الأشخاص الذين لديهم عمليات نقل دم متعددة والنساء ، الذين كانوا حامل عدة مرات ، لديهم بعض الأجسام المضادة في مصلهم ، والتي تفاعلت مع الكريات البيض من البشر الآخرين. كانت تسمى جليكوبروتينات غشاء الكريات البيض ، والتي تفاعلت مع هذه الأجسام المضادة ، مستضدات الكريات البيض البشرية (HLA).

الآن يستخدم مصطلح HLA كمرادف لبروتينات (MHC) المعقدة الرئيسية للإنسان.

الجينات في كود HLA معقدة بروتينات MHC. في الإنسان ، يقع مجمع HLA على الذراع القصير للكروموسوم 6 ، حوالي 15 سنتيمترًا (مسافة خريطة إعادة الارتباط) من المركز. يمتد مجمع HLA على 4000 كيلوبايت تقريبًا وأكثر من 100 جينة موجودة في منطقة HLA.

في الفأرة ، جينات MHC موجودة على الكروموسوم 17 ، وتسمى H-2 complex.

تم وصف منطقة معقد جينات الإنسان HLA بأن لها منطقتين ، منطقة من الدرجة الأولى ومنطقة من الدرجة الثانية (الشكل 11.6).

الجينات من الدرجة الأولى:

منطقة الجين من الدرجة الأولى HLA هي في النهاية التيلوميرية لمجمع HLA. هناك العديد من الجينات في منطقة الدرجة الأولى.

أنا. هناك ثلاثة جينات من النوع الأول تعرف باسم HLA-A و HLA-B و HLA-C و البروتينات المشفرة من قبلهم (البروتينات HLA-A و HLA-B و HLA-C ، على التوالي) تسمى بروتينات التوافق النسيجي من الفئة الأولى MHC .

ثانيا. إن الجينات الخاصة بالسيتوكينات وعامل نخر الورم (TNFa) وعامل نخر الورم P (TNPP) يقعان بالقرب من موضع HLA-B.

ثالثا. كما يوجد جين آخر يسمى جين HLA-G داخل منطقة الدرجة الأولى.

الجينات من الدرجة الثانية:

تحتوي منطقة الجين HLA Class II أيضًا على العديد من الجينات.

أنا. هناك ثلاثة جينات من الدرجة الثانية ، تعرف باسم HLA-DP ، HLA-DQ ، و HLA-DR ، وتسمى البروتينات المشفرة بواسطة (البروتينات HLA-DP ، HLA-DQ ، و HLA-DR ، على التوالي) بروتينات MHC من الدرجة الثانية .

ثانيا. Gene لـ 'transporter of antigenic peptide-l' (TAP-1).

ثالثا. Gene لـ 'transporter of antigenic peptide-2' (TAP-2).

د. جين "للبروتين منخفض الوزن الجزيئي 2" (LMP2).

v. جين "للبروتين منخفض الوزن الجزيئي 7" (LMP7).

السادس. يقع موضع الجين HLA-DM أيضًا ضمن منطقة الدرجة الثانية.

السابع. وبصرف النظر عن هذه الجينات ، هناك جينات أخرى لا تكون وظائفها معروفة.

في الفرد ، يحتوي مركب HLA في كروموسوم واحد على ثلاثة مواضع من الدرجة الأولى (HLA-A ، HLA-B ، و HLA-C) وثلاثة مواضع من الدرجة الثانية (HLA-DP ، HLA-DQ ، و HLA-DR). فرد واحد لديه زوج من الكروموسومات ، واحد من الأب وواحد من الأم. لذلك ، لكل فرد ستة مواضع من الدرجة الأولى (اثنان HLA-A ، واثنان HLA-B ، واثنان HLA-C loci) وستة مواضع من الدرجة الثانية (اثنان HLA-DP ، واثنتان HLA-DR ، واثنتان HLA-DQ).

تعدد الأشكال هو مصطلح يطبق على موضع جيني يحمل اثنين أو أكثر من الأليلات من قبل أعضاء مختلفين من السكان (في المقابل ، يحمل موضع الجين monomorphic نفس الأليل في جميع أعضاء المجتمع.) هناك العديد من الإصدارات البديلة لكل جين MHC التي تنتج بروتينات ذات تتابعات مختلفة قليلاً (أي أن هناك ألليلات متعددة مختلفة لكل جين).

عدد الألائل المعترف بها لكل موضع (حسب مجموعة HLA Informatics Group of the Anthony Nolan Bone Marrow Trust):

HLA-A-124 الأليلات

HLA-B-258 الأليلات

الأليلات HLA-DR-265

HLA-DQ-58 الأليلات

الأليلات HLA-DP-99

يسمى التنوع من هذا النوع بتعدد الأشكال الأليلي. وبالمناسبة ، فإن جينات HLA هي أكثر الأنظمة الوراثية متعددة الأشكال المعروفة. تقريبا كل تعدد الأشكال بين الأليلات HLA ينطوي على متواليات الحمض الأميني الموجودة في وحول أخدود الببتيد المستضد الملتزم لبروتينات MHC.

في الفرد ، يتم التعبير عن جميع جينات HLA بشكل شائع. لذلك هناك ستة بروتينات من الدرجة الأولى (2 HLA-A ، واثنان HLA-B ، واثنين من البروتينات HLA-C) وستة بروتينات من الدرجة الثانية (اثنان HLA-DP ، واثنان HLA-DQ ، واثنان من البروتينات HLA-DR) على سطح الخلية.

عندما يكون كل من الكروموسومات في رمز فردي هو نفس بروتين HLA ، يقال إن الفرد متماثل الزيجوت فيما يتعلق بجين HLA المعين (على سبيل المثال كلا من الكروموسومات كود HLA-A6). إذا كانت الجينات الموجودة في اثنين من الكروموسومات في رمز فردي مختلف البروتينات HLA ، يقال أن الفرد متخالف مع جين HLA معين (على سبيل المثال رمز كروموسوم HLA-6 ورموز كروموسوم أخرى HLA-8).

كود جينات TAP-1 و TAP-2 للبروتينات المشاركة في المسار الداخلي لتجهيز المستضد.

جينات MHC الكلاسيكية غير:

وتتشابه البروتينات المشفرة بواسطة الجينات غير الكلاسيكية بنيوياً مع البروتينات من الصنف I أو من الدرجة الثانية ، ولكن لها أدوار مختلفة في المناعة (على سبيل المثال ، يتحكم البروتين HLA-G في الاستجابات المناعية عند واجهة الجنين الأمومية).

وهكذا ، يحتوي مركب الجين HLA على العديد من الجينات المرتبطة ارتباطًا وثيقًا ، ومعظمها يشارك في معالجة وعرض المستضدات. ومع ذلك ، هناك عدد قليل من الجينات الأخرى (مثل جينات عامل نخر الورم α و β عوامل مكملة C2 و C4 و B و F) في هذه المنطقة لها وظائف أخرى. غير معروفة أهمية ارتباطها مع الجينات MHC.

المسار الثالث للعرض المستضد:

عادة البروتينات / البروتينات السكرية قادرة على إحداث استجابات مناعية مكتسبة. يتم تقديم المستضدات البروتينية / البروتينات السكرية عبر مسارات MHC من الصنف I أو MHC من الدرجة الثانية إلى الخلايا التائية المؤدية إلى تنشيط الخلايا التائية. ومع ذلك ، تشير البيانات الحديثة إلى احتمال وجود مسار ثالث للعرض للمستضد.

يقترح المسار الثالث لتقديم الدهون المستضدية والجليكوليبيدات من المتفطرات. ويعتقد أن جزيئات الأسرة CD1 في الخلايا الجذعية الجنينية تقدم حمض mycolic من المتفطرة السلية و lipoarabinomannan من المتفطرة الجذامية. لكن الآلية الدقيقة والخطوات المتضمنة في مسار العرض للمستضد الثالث غير معروفة.

أهمية سريرية

جمعية MHC والأمراض :

وقد أظهرت العديد من دراسات الأسرة والسكان وجود ارتباط بين بعض جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير وبعض الأمراض. يسرد الجدول 11.3 بعض أهم الارتباطات بين MHC والأمراض. كما هو موضح في الجدول ، تحدث العديد من أمراض المناعة الذاتية بشكل أكثر تكرارا بين الأشخاص الذين يحملون جزيئات MHC خاصة. على سبيل المثال ، لدى السكان القوقازيين في الولايات المتحدة ، يكون لدى الشخص الذي لديه جزيء HLA-B27 80 ضعفاً في خطر الإصابة بمرض يسمى التهاب الفقار اللاصق ، عند مقارنته بشخص ليس لديه جزيء HLA-B27.

لا تعرف أهمية HLA ومرض المرض. ما إذا كان جزيء HLA معينًا مسؤولًا عن تطور المرض أو جزيء HLA هو مجرد علامة على جين آخر (والذي قد يكون مسؤولًا بشكل أساسي عن المرض) غير معروف.

يشار إلى MHC واتحاد المرض على أنه "خطر نسبي". وهي نسبة غريبة تعكس التكرار النسبي لكل مرض لدى الأفراد الذين يحملون علامة HLA معينة مقارنة مع تواتر المرض لدى الأفراد الذين لا يحملون هذه العلامة.

تتم مقارنة حدوث مرض في المرضى الذين يعانون من نوع HLA مع حدوث المرض في المرضى دون هذا النوع من HLA ويعبر عنه كمخاطرة نسبية. يتم حساب المخاطر النسبية عن طريق قسمة وتيرة الأليل HLA في عدد المرضى من خلال تواتر أليل HLA في السكان عامة معينة.

الخطر النسبي = (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) في فئة المرض / (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) في السيطرة على السكان

الجدول 11-3: ارتباط HLA وأمراض المناعة الذاتية في القوقاز:

ينطوي الاختطار النسبي لـ 1 ضمنيًا على أن أليل HLA يعبر عنه بنفس التردد في عدد المرضى بالإضافة إلى مجموعة التحكم وبالتالي لا يعطي أليل HLA أي خطر متزايد للمرض. But a higher relative risk value implies that the chances of association of the disease with this HLA allele is more; and consequently, a person with this HLA allele has more chance of developing the disease. (For example, the relative risk for the disease chronic active hepatitis and HLA DR3 is 14. That means an individual with HLA DR3 has 14 times more chance of developing chronic active hepahtis than those who lack HLA DR3 in the same population.)

Clinical Applications of HLA Typing:

1. HLA typing of the donor and recipient is an essential procedure before transplantation of an organ. HLA typing helps in the identification of a donor who has HLA antigens similar to the HLA antigens of recipient.

2. The clinical value of HLA typing for diagnosis is limited to HLA B27 and ankylosing spondylitis. Even here one should remember the possibilities of 10 percent false-positive and false-negative rates.

3. HLA studies may be of value in genetic counseling and early recognition of some diseases in families (eg idiopathic hemochromatosis or congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency).

4. Because of the high degree of polymorphism of HLA genes and their products, HLA typing is a powerful tool for paternal typing and other medicolegal applications. (Blood group antigens, HLA, serum proteins, red cell enzymes, and DNA polymorphisms of an individual are unique and may be used to determine the parentage. It is usually possible to exclude a falsely accused person; but these tests cannot prove that a particular man is the father of the child in question).

5. Anthropologic studies: Because certain red cell and HLA antigens are restricted to specific geographic areas, analysis of the frequencies of these antigens is of interest in studying the origin and migration of people of different races. Antigens such as HLA-B8 and HLA-Al are common in Caucasians of European origin, but absent in Orientals.