الحالة الراهنة للعوامل المضادة التخثر في السكتة الدماغية

الحالة الراهنة للوكلاء التخثر في السكتة الدماغية بواسطة Manjari Tripathi!

المقدمة:

تبقى السكتة الدماغية واحدة من الأسباب الرئيسية لزيادة معدلات الاعتلال والوفيات بين السكان بشكل عام. مع تطور العلاج في السكتة الدماغية المضادة للجلطة يتم استخدامها بشكل متزايد من قبل الأطباء. هذا مع الأساس المنطقي لدور مقترح في منع انتشار الجلطة الشريانية والتخثر المتكرر أو إعادة الانصمام من مصدر شرياني قلبي أو قريب. وقد قيمت التجارب السريرية نجاعة العوامل المضادة للتخثر المختلفة وقد لوحظت التأثيرات المثبتة في حالات سريرية قليلة فقط.

الهيبارين والهيبارينويد:

كان الهيبارين غير المجزأ هو البقاء الرئيسي لمنع تخثر الدم لعدة عقود. وهو خليط غير متجانس من سلاسل عديد السكاريد تتراوح في الوزن الجزيئي من حوالي 3000 إلى 30 ، 000. وهو يعمل عن طريق تعقيد مع مضاد لل Thrombin III وتثبيط تخثر وعامل Xa. كما أنه يعمل عن طريق آلية مستقلة لمكافحة الثرومبين الثالث عن طريق العامل المساعد الثاني وتثبيط تنشيط العامل V و VIII.

يتم إعداد الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH) بواسطة إزالة البلمرة الكيميائية أو الإنزيمية للهيبارين غير المجزأ. عامل LMWH المعطل Xa أكثر فعالية من الثرومبين. في حين أن الهيبارين غير المجزأ له نسبة مضادة لـ Xa / anti-IIa ، فإن نسبة LMWH تختلف من 2: 1 إلى 4: 1. LMWH لها تأثير ضئيل على APTT ؛ لذلك لا يوجد مراقبة مطلوبة. أيضا بسبب عمر أطول ، ما أن تكون الجرعة اليومية كافية.

بما أن ربط LMWH ببروتينات البلازما أقل ، فإن له توافر حيوي متوقع بالمقارنة مع الهيبارين غير المجزأ ؛ تنتج LMWH الحد الأدنى من نقص الصفيحات وترقق العظام. مختلف LMWH لديها خصائص مختلفة الدوائية و pharmacodynamic. وبالتالي ، يجب دراسة كل LMWH بشكل فردي في حالات سريرية مختلفة. في الوقت الحاضر لا يوجد أي رئيس لرأس التجارب السريرية مقارنة مختلف LMWH.

Heparinoids هي مزيج من جليكوسامينوجليكان مع الوزن الجزيئي يعني 8500 معزولة من الغشاء المخاطي المعوي الخنزير. يعزى نشاط anti-Xa إلى مكون كبريتات الهيباران ، الذي لديه تقارب عالي مع مضاد الثرومبين III. Daneparoid (ORG 10172) هو الهيبارينويد الذي تم تجربته في السكتة الدماغية.

الهيبارين في السكتة الدماغية الحادة:

وقد استخدم الهيبارين غير المجزأ في الوريد لمنع تطور السكتة الدماغية في الولايات المتحدة على فرضية أنه قد يمنع تمديد جلطة الشرايين. ومع ذلك ، حتى الآن ، حللت تجربة واحدة فقط المحتملين فعالية الهيبارين في الوريد في السكتة الدماغية الحادة. في هذه الرياح المضاعفة التي خضعت للعلاج بالغفل ، تلقى 225 مريضًا من السكتة الدماغية الخثية الحادة في الساعات الثماني والأربعين السابقة ، حيث كان العجز مستقراً لمدة ساعة واحدة على الأقل ، الهيبارين الوريدي لمدة 7 أيام. 26.6 في المائة في مجموعة الهيبارين مقابل 24.3 في المائة في مجموعة العلاج الوهمي تحسن في 7 أيام.

لم يكن هناك فرق معتد به إحصائياً بين المجموعتين. هذا لم يدعم استخدام I / V heparin في السكتة الدماغية الحادة. سجلت تجربة السكتة الدماغية الدولية (1ST) ، وهي تجربة مفتوحة عشوائية كبيرة محتملة ، 19435 مريضاً خلال 48 ساعة من بداية السكتة الدماغية. تم تقسيم المرضى إلى مجموعات من التصاميم ثلاثية الأبعاد 3 × 2. تلقى نصف الهيبارين النصف بينما لم يفعل النصف الآخر.

تم تقسيم مجموعة الهيبارين كذلك إلى مجموعتين تتلقى 12500-5000 وحدة من الهيبارين غير المجزأ (SC) مرتين في اليوم. تم تقييم المرضى في 14 يوما و 6 أشهر. كان CT الرأس لا تعتبر إلزامية في الدخول. كانت النتيجة الأولية التي تم تقييمها وفاة بسبب أي سبب في غضون 14 يوما أو الوفاة / التبعية في 6 أشهر. يتم إحاطة النتائج في الجدول IA & IB.

وفقا لنتائج IST ، لم يكن الهيبارين يؤثر بشكل كبير على الموت في 14 يوما والوفاة أو التبعية في 6 أشهر باستخدام أي نظام. تم تعويض انخفاض في السكتة الدماغية من الزيادة النسبية في السكتة الدماغية النزفية مع الهيبارين. أيضا في الممارسة السريرية الروتينية لا ينبغي أن تتجاوز الجرعة من الهيبارين 5000 وحدة تعطى تحت الجلد مرتين يوميا.

تم تقييم LMWH فيما بعد في تجربتين للسكتة الدماغية الحادة ، FISS و FISS-bis trials. كانت تجربة FESS تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ، وهمي التي سجلت 312 مريضا في غضون 48 ساعة من بداية السكتة الدماغية.

كان هناك 3 أذرع علاج ، nadroparin (fraxiparine) 4100 وحدة SC مرتين يومياً ، nadroparin 4100 U SC مرة واحدة يوميا وهمي لمدة 10 أيام. كانت النتيجة الأولية هي الوفاة أو التبعية فيما يتعلق بالأنشطة اليومية في 6 أشهر. يتم إحاطة النتائج في الجدول 2.

وفقا لتحقيقات تجريبية في FISS ، وجد LMWH أن يكون مفيدا في الحد من الوفاة أو التبعية بعد 6 أشهر من السكتة الدماغية. كان Nadroparin متفوقة على الدواء الوهمي عندما أعطيت بجرعة 4100 وحدة لمكافحة XA مرتين يوميا لمدة 10 أيام كما تم علاج كل 5 مرضى ، تم تجنب وفاة أو تبعية واحدة. ومع ذلك ، كان هناك انتقادات فيما يتعلق باختيار النتائج الأولية حيث لم يُنظر إلى أي نتائج ذات دلالة إحصائية في 10 أيام و 3 أشهر بين المجموعات.

وقد دحضت تجربة FISS-bis لاحقًا نتيجة تجربة FISS. في دراسة عشوائية مزدوجة التعمية بالغفل ، استفاد من 766 مريضًا ، تلقى 516 منهم nadroparin و 250 من الدواء الوهمي خلال 24 ساعة من السكتة الدماغية ، وكانت مقاييس النتائج الرئيسية هي الموت أو مؤشر Barthel <85 (تابع) في 6 أشهر. النتائج كما هو مذكور في الجدول 3.

كان الفرق بين المجموعات فيما يتعلق فعالية غير ذات دلالة إحصائية من خلال مخاطر مضاعفات النزفية زيادة مع جرعة عالية من LMWH. تمت دراسة Heparinoids كطريقة علاج في دراسة TOAST وكان TOAST تجربة عشوائية متعددة المراكز معتمة ومضبوطة مزدوجة مع 1275 مريضاً تم تسجيلهم خلال 24 ساعة من بداية السكتة الدماغية. أعطيت Danaparoid بلعة الرابع تليها التسريب لمدة 7 أيام للحفاظ على نشاط مكافحة Xa في 0.6-0،0 يو / مل.

لم تثبت التجربة فرقا كبيرا في النتيجة المواتية في 3 أشهر على الرغم من وجود معدل أعلى من نزيف كبير (P <0.005). في تحليل مجموعة فرعية ، كان المرضى الذين يعانون من تصلب الشرايين الكبيرة في الوعاء نتائج مواتية (P = 0.02) ، ولكن الأرقام كانت صغيرة لرسم أي استنتاج واضح.

وبالنظر إلى انخفاض معدلات السكتة الإقفارية المتكررة في مجموعات التحكم في التجارب المذكورة أعلاه والتي تتراوح من 0.6 إلى 2.2 في المائة في الأسبوع ، إلى جانب المراضة والوفيات المرتبطة بالهيبارين ، لا يوصى باستخدام الهيبارين بشكل روتيني في السكتة الدماغية الحادة.

في التحليل التلوي لجميع التجارب المعشاة ذات الشواهد من LMWH والهيبارينويد ، لوحظ انخفاض غير معنوي في الوفاة والعجز المشتركين وعدم زيادة كبيرة في حالة الوفاة ونزيف داخل الجمجمة أعراض. على أساس ، من هذا الدليل ، لا ينبغي أن يستخدم LMWH بشكل روتيني في المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية. ومع ذلك ، فإن القرار النهائي يكمن في الطبيب المعالج.

التخثر الوريدي العميق في السكتة الدماغية والهيبارين:

إن خطر الخثار الوريدي العميق (DVT) في السكتة الدماغية يتراوح بين 20 و 75 في المائة ، وفي الطرف الشرجي يتراوح بين 60 و 75 في المائة. وقد تم تقييم الهيبارين غير المجزأ في الوقاية من الاصابة بجلطات الاوردة العميقة في مرضى السكتة الدماغية ، حيث وجد أنه يقلل بشكل كبير من حالات الاصابة بجلطات الاوردة العميقة. LMWH s هي أيضا فعالة في الحد من DVT والجلطات الدموية الانسداد الرئوي في مرضى السكتة الدماغية في تجربة FISS-BIS وكذلك التحليل التلوي اللاحق. في الواقع ، هذا هو المؤشر الوحيد الذي أوصى به الهيبارين في علاج السكتة الدماغية الحادة.

مضادات التخثر الفموية في الوقاية من السكتة الدماغية:

في المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية غير cardiogenic صمي ، تم إيقاف فقط تجربة عشوائية من منع تخثر الدم عن طريق الفم عالية الكثافة (للحفاظ على INR من 3 إلى 4.5) مقابل الأسبرين 30 ملغ في اليوم قبل الأوان نتيجة زيادة حدوث النزيف بما في ذلك نزيف داخل الدماغ.

وقد أجريت دراسة ID WAS بأثر رجعي على 151 مريض مع تضيق 50-99 في المائة من الشريان داخل الجمجمة ومقارنة الوارفارين مع الاسبرين. كانت معدلات الأحداث الوعائية الرئيسية 18.1 لكل 100 سنة مريضة من الأسبرين مقابل 8.4 لكل 100 مريض للسنوات الوارفارين مع عدم وجود مضاعفات نزفية كبرى مقابل 3 مقابل ، على التوالي.

أشارت هذه الدراسة إلى وجود نسبة مواتية للمخاطر لفائدة الوارفارين مقابل الأسبرين في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الدماغي الكبير داخل الأعصاب. وبالتالي ، قد يكون الوارفارين فعالاً في الوقاية من السكتة الدماغية في مجموعات فرعية معينة بشرط إبقاء الـ INR في الجانب السفلي. يتم تقييم هذا في الوقت الحالي في دراسة WARSS الجارية (البيانات غير متوفرة بعد).

السكتة الدماغية انسداد القلب:

السكتة الدماغية الصدعية القلبية تشكل 15 في المائة من جميع السكتات الدماغية. وقد تم اقتراحه من خلال البيانات المتراكمة من الدراسات السابقة التي تفيد بأن خطر السكتة الدماغية في الرجفان الأذيني (AF) هو 6 أضعاف ذلك بدون AF ، ويزيد هذا الخطر إلى 17 مرة عندما يرتبط AF بمرض الصمامات.

ثبت فعالية منع تخثر الدم على المدى الطويل في الوقاية ، سواء الأولية والثانوية ، من السكتات الدماغية في المرضى الذين يعانون من AF في عدة تجارب. في تجربة SPAF III ، تم العثور أيضًا على أن الجرعة المُعدلة من الوارفارين للحفاظ على الهدف INR 2.0-3.0 قد خفضت السكتات الدماغية أكثر مقارنة مع مجموعة من الوارفارين بجرعة ثابتة منخفضة الجرعة بالإضافة إلى الأسبرين (أي 5.6٪ مقابل 1.7٪ ، p = 0.0007).

يختلف الإجماع فيما يتعلق باستخدام مضادات التخثر في علاج السكتة الدماغية الصماخ القلبية. في الرجفان الأذيني غير الصمامي ، حيث معدل تكرار السكتة الدماغية في أول أسبوعين بعد السكتة الدماغية هو 4-5 في المائة من الإحصاءات الأخيرة ، ليس هناك ما يبرر على الفور منع تخثر الدم بسبب انخفاض خطر تكرار وزيادة مخاطر التحول النزفي.

في الرجفان الأذيني الصمامي ، من ناحية أخرى ، وجود 20-60 في المائة ، خطر تكرار السكتة الدماغية في الأسبوعين الأولين ، يجب أن يؤخذ في الاعتبار منع تخثر الدم المبكر في غضون 48 ساعة. في الحالات القلبية الأخرى ، كما هو الحال في المرضى الذين يعانون من صمامات اصطناعية واحتشاء عضلة القلب الحاد ، ينبغي النظر في منع تخثر الدم مع الهيبارين عن طريق الوريد لأول 72 ساعة تليها مضادات التخثر الفموية. ومع ذلك ينبغي حجب مضادات التخثر في حالة الاحتشاء النزفي وفي الاحتشاءات الكبيرة ذات التأثيرات الضخمة.

الاستنتاجات:

بعد الحصول على لمحة عامة عن جميع المعلومات الموجودة حتى لا يزال دور البيانات من مضادات التخثر ومكافحة الجلطات في السكتة الدماغية غير القلبية لا تزال مثيرة للجدل. فيما يتعلق بمعالجة السكتة الدماغية الحادة ، لم يتم العثور على الهيبارين على حد سواء التقليدية و LMWH بشكل مرضٍ حتى يكون لها فائدة إيجابية: نسبة المخاطرة.

ومع ذلك ، يقلل بشكل كبير من حدوث الجلطات الوريدية العميقة والانسداد الجلدي الرئوي في الطرف الشوكي في مرضى السكتة الدماغية ، ويمكن التوصية باستخدامه لنفسه في مرضى السكتة الدماغية الحادة. في السكتة القلبية القلبية ، تظل مضادات التخثر ومضادات التخثر هي العلاج الأمثل للوقاية وكذلك علاج السكتة الدماغية الحادة باستثناء علاج السكتة الدماغية في المرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني غير الصمامي.